尊敬的患者及家属： 您好！ 亨廷顿舞蹈病（以下简称“HD”）是一类主要表现为运动功能障碍、精神症状和进行性痴呆的神经退行性疾病。浙二吴志英教授团队长期致力于HD的诊断与治疗，已建立了一个多学科的专业化诊疗团队。吴教授团队在10年间已收治超过400例的HD患者，同时对这些患者进行长期随访，有丰富的经验。   为促进HD患者与医生之间的联系与互动，进一步解决患者及家属在面对疾病变化时出现的困惑，本团队将于2019年5月17日（周五下午）举办“亨廷顿舞蹈病医患交流会”。会议邀请院内相关专家进行主题讲座。届时有会议微信直播及面对面义诊活动，希望大家积极参与。       活动时间： 2019年5月17日（周五）14:00-17:00   活动地点： 浙二国际保健楼16层1601室   活动流程： 14:00-14:10 吴志英教授致辞 14:10-14:30 HD的临床与诊治                    主讲人：李红蕾医师 14:30-14:50 HD的康复训练                    主讲人：曹茜女士                             （风信子协会） 14:50-15:10 HD的精神症状和心理支持                    主讲人：郜彬医师 15:10-15:30 HD的家庭护理                    主讲人：包营晓护士长 15:30-16:00 自由提问环节 16:00-17:00 面对面公益义诊环节   活动报名： 点击下方“报名入口”进行活动报名。    报名入口     浙二神经内科、吴志英教授团队 2019年5月7日

如 何 停 下“跳 舞”的 脚 步 一 种 新 药 为 治 疗 亨 廷 顿 舞 蹈 病 带 来 希 望 日前，欧洲药品管理局批准罗氏制药的亨廷顿舞蹈病药物RG6042进入优先药物（PRIME）计划。 也许，这个“迟来”的消息对Michelle Dardengo而言依然是个好消息。 自从1986年52岁的父亲Richard Varney游泳受伤后，Michelle Dardengo的生活就开始被笼罩在亨廷顿舞蹈病的阴影下。 当时，Varney在跳入河里时，盆骨受伤。万幸的是，当时一位医生正在钓鱼，恰好救了他的性命。但灾难还在持续。Varney开始变得易怒、酗酒，他的腿也会不停抖动。 1988年，Varney被诊断患有亨廷顿舞蹈病。 亨廷顿舞蹈病由一种突变蛋白引起，能无情地夺走受害者对运动和思想的控制能力。患者会出现颤搐等舞蹈症状，最终可能过早死亡。 在全球范围内，每10万人中有3到10人受该疾病影响。 一 个 突 变 在Varney被确诊后的15年里，科学家发现了致病的基因突变，并开始了看似无穷无尽的疗法寻找过程。 该疾病是以美国内科医生乔治·亨廷顿的名字命名的，他在1872年描述了这种疾病。 1993年，科学家发现引起亨廷顿舞蹈病的基因突变位于4号染色体短臂的顶端附近。但没有人知道突变亨廷顿蛋白（mHTT）是如何破坏神经元的。 不过，超过36个氨基酸的谷氨酰胺链更容易相互黏附，形成团块。这可能破坏细胞膜，并使神经元内的其他分子失活。 于是，科学家推断，无论这种破坏是如何发生的，从源头上阻断突变蛋白的产生应该会阻止下游的破坏。因为只有一个基因起作用，人们推测用反义疗法关闭它似乎会有效。 但25年来，这个想法并没有实现。 “目前，突变蛋白的功能和引起疾病的相关机制仍然未知，因此无法利用传统方法针对其病理功能筛选阻断剂。”复旦大学生命科学学院研究员鲁伯埙在接受《中国科学报》记者采访时表示。 无论如何，这种疾病不仅对患者来说极为痛苦，对其家庭也会造成巨大打击，尤其是患者的每个孩子都有50%的机会遗传这种致命疾病。一 种 新 药父亲去世后，Dardengo接受了测试，结果显示她携带相关突变。又过了10年，Dardengo的平衡性越来越差。同样，52岁的她被迫离开了工作岗位。 然后，一种新药进入了她的生活。Dardengo的医生、不列颠哥伦比亚大学（UBC）亨廷顿舞蹈病研究员Blair Leavitt问她是否想参加一种亨廷顿舞蹈病治疗药物的临床试验。 这种药物，也就是RG6042，历时25年研发而成，号称能阻止mHTT产生。 但是，参加临床试验是有风险的。 这种特殊的新药物，需要被注射到脊髓周围的液体中，并且从来没有在人类身上使用过。但2015年8月，Dardengo选择成为了“患者1号”。 3年后，这场试验闻名遐迩。结果表明RG6042能减少mHTT的数量。今年4月份公布的初步数据甚至暗示了一些临床措施的改善方法。 瑞士罗氏制药公司获得了RG6042的专利，并计划推进关键临床试验。 8月份刚参加了RG6042报告会议的鲁伯埙提到，RG6042是一种靶向HTT基因表达的mRNA的反义寡核苷酸。通过与编码HTT蛋白的mRNA结合，它能够降低所有HTT蛋白翻译，从而减少有毒性的mHTT的产生。 基于临床I / IIa阶段的数据，RG6042进入PRIME计划。 “RG6042非盲扩展研究（OLE）已经开始，旨在进一步评估继续给药的安全性和耐受性。”Leavitt告诉《中国科学报》记者，完成了Ph1/2试验的参与者才有资格参加OLE。 与之前试验不同的是，参加OLE的亨廷顿舞蹈病患者都将在OLE中接受RG6042治疗。同时，OLE也在英国和德国进行。 “我们收到无数患者的邮件，询问能否参加试验。”英国卡迪夫大学神经学家Anne Rosser说。她负责监管了当地RG6042第一阶段临床试验。 Rosser提到，尽管这种药物在最近的试验中显示了很高的安全性，但它能否减缓或阻止这种疾病还不得而知。她说：“我们还没有有效的证据。” “进行OLE对于治疗亨廷顿舞蹈病来说是一个令人兴奋的进步，但目前仍然是小范围研究，主要着眼于安全性。”Leavitt提到，罗氏与Ionis公司正在努力制订一个合适、高效的开发计划，以进行临床治疗验证所需的试验。 “我们的最高职责是借助控制良好、管理严格的临床试验，为亨廷顿舞蹈病患者搞清RG6042是否为安全和有效的疗法。同时，帮助和推进药品监管审查，如果得到卫生当局批准，该疗法能尽快普及整个患者群。”Leavitt说。一 些 希 望实际上，近几年，亨廷顿舞蹈病领域不断出现好消息。 2015年初，几家机构的研究人员提出了人类试验所需的新工具：新的测试可以检测脑脊液中亨廷顿蛋白突变的水平。 暨南大学粤港澳中枢神经再生研究院教授李晓江等人利用CRISPR－Cas9基因编辑技术，将人突变的亨廷顿基因插入猪的内源性基因中，培育出患“亨廷顿舞蹈病”的猪。“亨廷顿舞蹈病”猪与人类患者症状更相似。 ▲ 相关阅读：重磅！世界首例亨廷顿舞蹈病基因敲入猪在中国诞生！ 澳大利亚研究人员最新发现，患有亨廷顿舞蹈病实验鼠的肠道微生物组成与健康鼠显著不同。 这一研究为证明亨廷顿舞蹈病与肠道菌群失调存在关联提供了初步证据，表明肠道微生物在大脑疾病中起着重要作用。 但总体而言，目前亨廷顿舞蹈病的治疗思路有两个：一是弄清楚突变蛋白导致疾病的机制，然后去阻断，二是直接降低突变蛋白的水平。 “降低水平可以利用直接敲低mRNA或者阻止其翻译的方法（例如RG6042）。这种方法的优点是特异和直接，缺点是其需要利用寡核苷酸分子。这属于生物大分子，无法直接达到患者大脑，且成本高昂。目前需要利用髓鞘内泵给药，给病人造成痛苦。每年的花费也将会在100万欧元左右。”鲁伯埙说。 而降低水平的另一种思路是寻找小分子化合物降低变异蛋白。“这具有成本低、给药容易（理想情况下可以直接服用）的优势，但要做到这一点很不容易。”鲁伯埙课题组自2012年起，就向这一目标发起挑战。 研究组证明了降低可溶性的mHTT水平可显著拯救人类干细胞分化的亨廷顿病神经元模型的神经元死亡表型，并同时展开了一系列遗传学筛选，获得一系列可以调控mHTT蛋白水平的潜在药靶基因，并且揭示了mHTT蛋白导致疾病的可能的根本性机制。 鲁伯埙团队与中科院药物所谢欣及胡有洪课题组合作，采用高通量筛选方法，获得了特异性阻断Gpr52下游通路的小分子先导化合物E7，并进一步在细胞、果蝇及小鼠模型上验证了E7的确可以有效降低纹状体的mHTT水平，证明了靶向Gpr52的小分子药物对疾病的潜在治疗作用，为从根本上治疗HD的小分子化合物新药的发现提供了可能。 “我认为亨廷顿研究应集中在降低疾病蛋白水平。如果RG6042最终获得临床成功，将充分证明降低突变蛋白可以治疗该病，甚至提示其他类似疾病（例如老年痴呆）也可以利用类似方法寻找治疗手段。”鲁伯埙说。 他还提到，对很多患者来说，RG6042的价格可能无法负担。因此，应大力发展小分子药物。“还有一个值得注意的方向，就是利用基因编辑直接修正突变的基因以治疗疾病。这个思路也极具前景，但目前有很多技术问题还需要解决。” 时间回到2015年，Dardengo躺在UBC医院病床上，这次试验是双盲的：她和Leavitt都不知道她是在使用安慰剂，还是用了药物。 但Dardengo一点也不担心。 “我从来没有感到害怕。”她回忆道，“Leavitt总是问：‘你知道你会死吗？’我说：‘是的，但我的孩子就不用一直担心了。’”

罗氏神经领域在研管线丰富 最新数据集体亮相AAN年会| AAN2019本文要点： ➤罗氏治疗脊髓性肌萎缩症的首个口服在研药物risdiplam最新研究数据鼓舞人心，关键性FIREFISH研究第1部分剂量探索研究显示，接受risdiplam选定治疗剂量超过12个月的1型脊髓性肌萎缩症患儿中，41.2%婴儿实现无支撑独坐至少5秒，88.2%持续无事件生存；➤在关键的III期联合治疗研究（SAkuraSky）中，罗氏在研药物satralizumab联合基线治疗较之安慰剂组使AQP4-IgG血清阳性视神经脊髓炎谱系疾病患者复发风险降低79%；➤亨廷顿舞蹈病在研药物RG6042药代动力学/药效学（PK/PD）模型研究的相关数据公布，支持其在III期研究试验的剂量选择。罗氏可能带来该领域的第一个疾病修饰治疗，有望帮助到千万受这种遗传性疾病影响的家庭；➤来自Gantenerumab SCarlet RoAD和Marguerite RoAD开放标签扩展研究的数据和安全性研究结果显示，伴或不伴ARIA-E的阿尔茨海默病患者脑内淀粉样蛋白持续大量减少。 概      述 5月4日至10日，在宾夕法尼亚州费城召开的第71届美国神经病学学会（AAN）年会上，罗氏集团重磅发布了多项针对神经系统疾病的药物最新研究数据，包括脊髓性肌萎缩症（SMA），视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD），亨廷顿舞蹈病（HD），阿兹海默病（AD），多发性硬化症（MS）和杜氏肌营养不良症（DMD），全面展示了罗氏在神经科学领域强大的产品管线，以及对该领域持续的研发投入。 罗氏首席医学官兼全球产品开发负责人Sandra Horning博士表示：“SMA、HD和NMOSD等神经系统疾病亟需治疗方案，这意味着每一项研发都是向前迈出的一大步。我们不断投入，专注研究和合作，致力于为这些严重降低生活质量的疾病开发新的治疗方案。我们很高兴在今年的AAN年会中能为更好地认识疾病和临床进展做出贡献，帮助受这些饱受疾病困扰的患者和家庭。”脊髓性肌萎缩症（SMA）SMA是一种严重的进行性神经肌肉遗传疾病。SMA患者的体力及行走、进食或呼吸能力会显著降低或丧失，甚至出现死亡的风险[1]。该疾病为最常见的罕见疾病之一，也是导致婴儿死亡的最常见遗传疾病，在婴儿中的发病率为1/11,000[2] 。Risdiplam为一种用于治疗SMA的试验用口服运动神经元存活2（SMN2）剪接修饰剂，旨在增加和维持中枢神经系统（CNS）和全身SMN蛋白的水平[3]。 AAN上披露了risdiplam两项关键性研究FIREFISH和SUNFISH的最新数据。FIREFISH第1部分剂量探索研究结果显示，在接受risdiplam选定剂量治疗超过12个月的1型脊髓性肌萎缩症（SMA）婴儿中，41.2%婴儿能够无支撑独坐至少5秒（据贝利婴幼儿发育量表第3版粗大运动分项评估），据Hammersmith婴儿神经学检查模块2（HINE-2）的评估， 64.7%婴儿能够独坐（伴或不伴支撑），52.9%的婴儿实现头部的垂直控制。最终，1名（5.9%）婴儿在第12个月时间点实现了站立（支撑体重）的里程碑[4]。88.2%婴儿持续无事件生存[5]。 另一项关键性研究SUNFISH覆盖广泛的2型和3型SMA患者，患者年龄分布2-25岁，且包括无法独坐患者和重度脊柱侧弯患者。最新数据显示在SUNFISH第1部分剂量探索研究中risdiplam治疗安全[6]。且据既往数据显示，71%的2-11岁患者和42%的12-25岁患者运动功能（由MFM32量表评分）相对基线至少提高3分(指所有至第12个月的访视期间完成评估的患者)[6]。 目前罗氏针对Risdiplam有多项临床研究在进行和计划中，覆盖从症状前新生儿至60岁SMA患者，也纳入了既往经治患者。视 神 经 脊 髓 炎 谱 系 疾 病（NMOSD）NMOSD是一种罕见的、终生受累、致残性的中枢神经系统自身免疫疾病，损害视神经和脊髓，导致失明、肌无力和瘫痪[7-8]。对于NMOSD，当前尚无获批的治疗。Satralizumab是一种新机制的人源化IgG2抗人白细胞介素-6（IL-6）受体的中和单克隆抗体[9]，可以选择性抑制IL-6的炎症效应。IL-6是一种体内免疫细胞产生的蛋白，在NMOSD患者的炎症中发挥关键作用，可诱发不可预测的重度复发[10]。罗氏集团在AAN上报告了satralizumab关键性III期SakuraSky研究(联合治疗)和SAkuraStar研究（单药治疗）的数据。SAkuraSky研究数据表明在NMOSD患者（包括AQP4-IgG阳性/阴性患者）中，satralizumab联合基线治疗（免疫抑制剂和/或糖皮质激素）可使复发风险降低62%（相较安慰剂联合基线治疗）。亚组分析表明satralizumab+基线治疗（免疫抑制剂和/或糖皮质激素）较之安慰剂组可以使AQP4-IgG血清阳性患者复发风险降低79%。SAkuraStar研究则对satralizumb单药治疗与安慰剂作了对比，该研究达到了其主要终点，数据将在后续研究会议上披露。根据该两项关键性研究的积极数据，satralizumab联合或单药使用，均能有效治疗广泛的NMOSD患者人群（包括12岁以上青少年）。亨 廷 顿 舞 蹈 病（HD）HD是一种毁灭性、罕见的遗传性神经退行性疾病，可导致大脑中神经细胞死亡，严重影响了患者的日常功能（如运动和思维功能）。有关HD的新型治疗的需求极为迫切。尽管已有药物能够缓解多项HD相关症状，但目前尚无药物能够缓解或治愈该疾病。RG6042（之前称为Ionis HTT-Rx）是一种反义寡核苷酸（ASO），能有效减少突变亨廷顿蛋白（HTT），而该特异性的毒性蛋白是HD发病的根本因素。RG6042是该疗法中首个进入关键性研究的药物，被美国FDA和欧洲EMA指定为治疗HD患者的孤儿药，有望成为该疾病领域的第一个疾病修饰治疗药物。AAN期间，罗氏集团报告了支持RG6042剂量选择的药代动力学/药效学（PK/PD）模型研究的相关数据，包括正在进行中的I/IIa期RG6042研究的扩展研究的9个月初步数据。据此，罗氏已在今年3月对研究方案进行了调整，改为评价RG6042每2个月1次或每4个月1次给药相较安慰剂的潜在获益。有关RG6042的初始I/IIa期试验的数据已发表于《新英格兰医学杂志》5月刊。同时，罗氏也在大会上做了以下HD相关报告：1. 使用智能手机APP采集新型的数字生物标记物，评估患者认知和运动症状水平的可行性；2 .HD混合统一评定量表（cUHDRS）评分的临床有意义的改变与患者功能水平之间的相关性。阿 尔 茨 海 默 病（AD）罗氏集团承诺持续致力于改善阿尔茨海默病（AD）的诊断和治疗方式，并努力为饱受疾病困扰的患者及其家庭、照料者的生活带来改变。罗氏目前正在继续gantenerumab的III期GRADUATE试验以及涉及家族性AD的DIAN-TU研究。同时在研的抗τ分子的两项II期研究也已开启，包括针对伴有AD（前驱期至轻度）的患者开展的II期TAURIEL试验。根据罗氏在AAN发布的gantenerumab SCarlet RoAD和Marguerite RoAD开放标签扩展研究的数据和安全性研究结果显示，伴或不伴ARIA-E的阿尔茨海默病（AD）患者脑内淀粉样蛋白持续大量减少。罗氏在今年3月宣布终止另一个在研AD药物crenezumab的两项关键性III期研究。在本次大会上，罗氏表示将继续在阿尔茨海默病预防项目（API）中对crenezumab进行研究，该研究的受试个体携带常染色体显性突变，存在出现家族性AD（fAD）的风险。同时，罗氏也在继续探索AD新的诊断方案（如基于脑脊液的测试以及基于血浆的测试）和疾病监测方案。此外，罗氏还在AAN上分享了神经领域的一些其他药物的数据。来自Ocrevus®（ocrelizumab）治疗复发性多发性硬化（RMS）和原发性进展性多发性硬化（PPMS）的一项新的数据分析结果表明，较高Ocrevus®暴露量和较低的B细胞水平对控制残疾进展非常重要，Ocrevus®早期治疗能够降低永久性残疾进展风险。而另一项围绕杜氏肌营养不良症（DMD）的在研药物抗肌肉生长抑制素adnectin RG6206 Ib/II期研究结果证实了RG6206的安全性，在72周治疗期内未发现导致退出研究的药物相关安全性问题。关 于 罗 氏 和 神 经 科 学 领 域神经科学是罗氏研究和开发的一个重点关注领域。该公司的宗旨是开发基于神经系统生物学的治疗选择，从而帮助改善慢性和潜在破坏性疾病患者的生活。罗氏拥有十多种正处于临床开发阶段的治疗多种疾病的在研药物，这些疾病包括多发性硬化、脊髓性肌萎缩症、视神经脊髓炎谱系疾病、阿尔茨海默病、亨廷顿病、帕金森病、杜氏肌营养不良和自闭症。罗氏是全球制药和诊断领域的先驱，致力于推动科学进步，从而改善人们的生活。罗氏制药和罗氏诊断的联合优势，使其成为个体化医疗保健（旨在尽可能以最佳方式为每例患者提供正确治疗的策略）领域的领军企业。罗氏是世界上最大的生物技术公司，在肿瘤学、免疫学、传染病、眼科和中枢神经系统疾病方面拥有真正的差异化药物。罗氏还是体外诊断和基于组织的癌症诊断领域的全球领导者，也是糖尿病管理领域的领跑者。本新闻稿中使用或提及的所有商标均受法律保护。参考文献：[1] Spinal Muscular Atrophy UK. What is spinal muscular atrophy? Available from: http://www.smasupportuk.org.uk/what-is-spinal-muscular-atrophy. Accessed March 2019.[2] Cure SMA. About SMA. 2018. Available from: http://www.curesma.org/sma/about-sma/. Accessed March 2019.[3] Ratni H et al. Discovery of risdiplam, a selective survival motor neuron-2 (SMN2) gene splicing modifier for the treatment of spinal muscular atrophy (SMA). J Med Chem. 2018;61:6501-17.[4] Baranello G et al.FIREFISH Part 1: 1-Year Results on Motor Function in Babies with Type 1 SMA. S25.003. Presented at 71st American Academy of Neurology Annual Meeting, Philadelphia, Pennsylvania, 4-10 May 2019.[5] Servais L et al. FIREFISH Part 1: Survival, Ventilation and Swallowing Ability in Babies with Type 1 SMA Receiving Risdiplam (RG7916). S25.008. Presented at 71st American Academy of Neurology Annual Meeting, Philadelphia, Pennsylvania, 4-10 May 2019.[6] Mercuri E. Update from SUNFISH Part 1: Safety, Tolerability and PK/PD from the Dose-Finding Study, Including Exploratory Efficacy Data in Patients with Type 2 or 3 Spinal Muscular Atrophy (SMA) Treated with Risdiplam (RG7916). S25.007. Presented at 71st American Academy of Neurology Annual Meeting, Philadelphia, Pennsylvania, 4-10 May 2019.[7] Oh J, Levy M. Neurol Res Int 2012;2012:460825.[8] Papadopoulos MC, Bennett JL, Verkman AS. Nat Rev Neurol 2014;10:493-506.[9] Reichert JM. MAbs 2017;9:167-81.[10] Garbers C, Heink S, Korn T, Rose-John S. Nat Rev Drug Discov 2018;17:395-412.

背景介绍在医学领域，基因治疗(gene therapy)是指将外源正常基因导入靶细胞，以纠正或补偿缺陷和异常基因引起的疾病，以达到治疗目的。也包括转基因等方面的技术应用。也就是将外源基因通过基因转移技术将其插入病人的适当的受体细胞中，使外源基因制造的产物能治疗某种疾病。修改人类DNA的第一次尝试是由Martin Cline在1980年进行的，但是由美国国立卫生研究院批准的第一次成功的人类核基因转移是在1989年5月进行的。在1989年至2016年2月期间，进行了2,300多项临床试验，其中一半以上处于第一阶段。并非所有引入患者基因组成改变（如骨髓移植和器官移植可将外源DNA引入患者体内）的医疗程序都可视为基因治疗。iNature亨廷顿氏病是一种常染色体显性神经退行性疾病，由亨廷顿基因HTT中的CAG三核苷酸重复扩增引起，导致突变亨廷顿蛋白。 IONIS-HTTRx（以下称为HTTRx）是一种反义寡核苷酸，设计用于抑制HTT信使RNA，从而降低突变亨廷顿蛋白的浓度。2019年5月6日，Sarah J. Tabrizi等人在新英格兰医学杂志NEJM在线发表题为“Targeting Huntingtin Expression in Patients with Huntington’s Disease”的临床研究论文，该研究进行了一项随机，双盲，多次递增剂量的1-2a期试验，该试验涉及患有早期亨廷顿舞蹈病的成年人。患者以3：1的比例随机分配接受HTTRx或安慰剂作为每4周一次鞘内注射，共给药4次。主要终点是安全性，次要终点是脑脊液中的HTTRx药代动力学。预先指定的探索终点包括脑脊液中突变亨廷顿蛋白的浓度。该研究发现对患有早期亨廷顿病的患者鞘内施用HTTRx并未伴有严重的不良事件。该研究观察到突变亨廷顿蛋白浓度的剂量依赖性降低。 另外，新英格兰医学杂志NEJM发表了“Oligonucleotide Treatment for Huntington’s Disease”的点评文章，高度赞赏该研究成果，同时也提到该研究暂时是经过适当设计，以确定这种干预是否具有临床意义的影响。挑战是不仅要为北美和欧洲的患者提供安全，有效和负担得起的治疗，还要为全世界的亨廷顿病患者提供安全，有效和负担得起的治疗；X连锁肌小管性肌病（X-linked myotubular myopathy），是由编码肌微管素的 MTM1 基因缺陷引起的一种罕见遗传病。该疾病为X染色体隐性遗传病，因此患者绝大多数为男性（女性须两条X染色体尚的MTM1基因均突变才会发病，而男性只有一条X染色体，MTM1基因突变即发病）。2019年5月1日，在美国基因与细胞疗法协会（ASGCT）年会上，加州大学洛杉矶分校的神经学家Perry Shieh通过视频展示了他们最新的基因治疗研究成果，该成果得到了参会人员的热烈鼓掌；总的来说，经过48周的AAV病毒治疗后，所有的9名男孩都有更好的神经肌肉功能，有4人可以独立坐着，有4人可以不需要呼吸机而独立自主呼吸，有3人可以在辅助下走路，还有些人第一次发出了声音；X连锁严重联合免疫缺陷症（SCID-X1）是一种罕见的，威胁生命的疾病，由编码共同γ链的基因突变引起（基因IL2RG），该基因是淋巴细胞的发育和功能所必需。由于细胞和体液免疫缺陷，在生命的最初几个月内机会性感染会大大增加。实验室研究通常表明缺乏T细胞，自然杀伤（NK）细胞和功能性B细胞。总而言之，在先前的研究中，用γ-逆转录病毒载体进行的自体基因治疗未能重建B细胞和NK细胞免疫，并且由于载体相关的白血病而复杂化。2019年4月18日，Ewelina Mamcarz等人在国际顶级医学期刊新英格兰医学杂志NEJM在线发表题为“Lentiviral Gene Therapy Combined with Low-Dose Busulfan in Infants with SCID-X1”的临床研究论文，该研究，对8名新诊断的SCID-X1婴儿进行了低暴露，有针对性的白消安治疗后，对慢病毒载体（携带IL2RG互补DNA）转移至患者骨髓干细胞中，而后回输至患者体内，进行了双中心1-2期安全性和功效研究。该研究表明，成功使用慢病毒载体与低暴露，白消安调节作为新诊断SCID-X1婴儿的主要治疗方法。 这种方法导致广泛的免疫重建和多种谱系的免疫细胞出现，包括T细胞，B细胞，NK细胞，my-eloid细胞和骨髓祖细胞。此外，在大多数情况下实现了T细胞和NK细胞的快速重建，并且在该中期分析时总体安全性是有利的；2019年1月23日，Editas Medicine公司（创始人为张锋）的Morgan L. Maeder等人在顶级医学期刊 Nature Medicine 杂志发表题为：Development of a gene-editing approach to restore vision loss in Leber congenital amaurosis type 10 的研究论文；该研究使用Editas Medicine公司开发的编号为EDIT-101的CRISPR/Cas9基因疗法，该疗法巧妙地去除由CEP290基因中的IVS26突变产生的异常剪接供体，从而恢复正常的CEP290基因表达，成功恢复了Leber先天性黑蒙症10型的视力。这一成果也表明基于CRISPR的基因编辑疗法在治疗遗传疾病方面的可行性；2018年7月5日，Adams等人在新英格兰医学杂志NEJM在线发表题为“Patisiran, an RNAi Therapeutic, for Hereditary Transthyretin Amyloidosis”的研究论文，该论文揭示了patisiran改善了遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性的多种临床表现；Benson等人在新英格兰医学杂志在线发表题为“Inotersen Treatment for Patients with Hereditary Transthyretin Amyloidosis”的研究论文，该论文揭示了Inotersen改善了遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性患者的神经系统疾病和生活质量；同时这一期的新英格兰医学杂志发表了题为“Oligonucleotide Drugs for Transthyretin Amyloidosis”的点评，高度赞赏这2个临床试验，认为Adams等人和Benson等人的试验代表了一个里程碑：他们一起表明，通过使用全身给药的寡核苷酸药物，可以减缓并可能改善周围神经系统疾病的进展速度；2018年4月19日，哈佛医学院Leboulch等研究组在新英格兰医学杂志NEJM发表题为“Gene Therapy in Patients with Transfusion-Dependent β-Thalassemia”的研究论文，该研究论文用BB305载体转导的自体CD34 +细胞的基因治疗减少或消除了对22名患有严重β地中海贫血的患者长期红细胞输血的需要，而没有与药物产品相关的严重不良事件。这也是为基因治疗拉开了新篇章，给基因治疗领域极大的鼓舞作用。由于这研究具有里程碑的意义，新英格兰医学杂志的给予了高度赞赏，出版了专门的点评文章。 1.亨廷顿氏病患者的基因治疗 亨廷顿氏病是一种继发性常染色体显性遗传的进行性神经退行性疾病，其发病通常发生在成年中期，其特征是运动障碍，认知能力下降等。亨廷顿氏病是由亨廷顿基因中CAG三核苷酸重复扩增引起的。 异常基因导致基因产物的产生，包括突变的HTT，含有扩展的聚谷氨酰胺束，导致神经元功能障碍和死亡。当前对亨廷顿舞蹈病的治疗仅限于治疗症状的治疗，因为没有治疗方法可以预防发病或减缓进展。鉴于亨廷顿氏病的单基因性质，通过抑制HTT表达，从而直接针对原发病机制，使之成为可能。 IONIS-HTTRx（也称为ISIS 443139和RG6042;以下称为HTTRx）是第二代2'-O-（2-甲氧基乙基）反义寡核苷酸，其被设计用于降低HTT信使RNA（mRNA）的浓度。 HTTRx通过Watson-Crick碱基对相互作用与其同源mRNA结合，触发RNase H1介导的靶mRNA降解。反义寡核苷酸介导的HTT mRNA选择性降低导致HTT浓度降低并持续改善多种亨廷顿氏病转基因动物模型中的表型。对未经突变的非人灵长类动物长期施用HTT降低剂导致中枢神经系统组织中HTT浓度降低而没有副作用。使用替代方法的实验设计用于抑制HTT表达在亨廷顿病的动物模型中产生类似的效果，证实了HTT浓度的降低作为潜在可行的疾病治疗策略。 对于该研究，进行了一项随机，双盲，多次递增剂量的1-2a期试验，该试验涉及患有早期亨廷顿舞蹈病的成年人。患者以3：1的比例随机分配接受HTTRx或安慰剂作为每4周一次鞘内注射，共给药4次。主要终点是安全性，次要终点是脑脊液中的HTTRx药代动力学。预先指定的探索终点包括脑脊液中突变亨廷顿蛋白的浓度。在参加试验的46名患者中，34名被随机分配接受HTTRx（递增剂量水平为10至120mg），12名随机分配接受安慰剂。每位患者接受全部四次剂量并完成试验。 98％的患者报告了1级或2级的不良事件。在HTTRx治疗的患者中未观察到严重的不良事件。 HTTRx治疗导致脑脊液中突变亨廷顿蛋白浓度呈剂量依赖性降低（相比于基线水平，安慰剂组降低10％；HTTRx的 10-mg，30-mg，60-mg，90-mg和120-mg剂量组中分别降低-20％， -  25％， -  28％， -  42％和-38%。总而言之，对患有早期亨廷顿病的患者鞘内施用HTTRx并未伴有严重的不良事件。该研究观察到突变亨廷顿蛋白浓度的剂量依赖性降低。  参考信息：https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1900907?query=featured_home 2、基因治疗再获突破，帮助罕见肌肉性遗传病儿童自主呼吸 X连锁肌小管性肌病（X-linked myotubular myopathy），是由编码肌微管素的 MTM1 基因缺陷引起的一种罕见遗传病。该疾病为X染色体隐性遗传病，因此患者绝大多数为男性（女性须两条X染色体尚的MTM1基因均突变才会发病，而男性只有一条X染色体，MTM1基因突变即发病）。MTM1 基因，负责编码肌管酶，它对于骨骼肌的发育和维持正常功能至关重要。患有X连锁肌小管性肌病的男孩肌肉张力低，在许多情况下，他们几乎不能自己呼吸或移动，大多数需要呼吸机和喂食管，一半的患者死亡18个月，很少有人活到10岁。一个患有X连锁肌小管性肌病的男孩2019年5月1日，在美国基因与细胞疗法协会（ASGCT）年会上，加州大学洛杉矶分校的神经学家Perry Shieh通过视频展示了他们最新的基因治疗研究成果，该成果得到了参会人员的热烈鼓掌。9名8个月至6岁的患有X连锁肌小管性肌病的男孩，通过静脉注射含有正确 MTM1 基因的腺相关病毒（AAV）。AAV病毒由美国基因治疗公司 Audentes Therapeutics 赞助。腺相关病毒AAV，是一种非常有效的基因递送载体，该病毒将正确的 MTM1 基因递送到患者肌肉细胞中，触发肌肉细胞产生正常的肌管蛋白。活检显示，在前六名男孩接受治疗48周后，他们原本几乎没有肌管组织的腿部肌肉细胞开始生成肌管组织，平均达到了正常量的85％。接受更高剂量治疗的三名儿童在治疗6个月后表现出运动功能增加。总的来说，经过48周的AAV病毒治疗后，所有的9名男孩都有更好的神经肌肉功能，有4人可以独立坐着，有4人可以不需要呼吸机而独立自主呼吸，有3人可以在辅助下走路，还有些人第一次发出了声音。但是，在接受治疗的9名男孩中，有3名出现了副作用，如心脏炎症，这可能与基因治疗有关，但好在但这些副作用都可以治疗。最关键的是，因为肌肉细胞通常不会分裂，因此这一治疗效果可以有效持续，基因治疗后增加的肌管组织可以在未来几年里都保持活力。进行了同样基因治疗的狗狗甚至恢复了奔跑的能力。据悉，提供AAV病毒的 Audentes Therapeutics 在获得FDA批准之前，将对更多儿童进行治疗。 此外，另一种针对1型脊髓性肌萎缩症（SMA1）的AAV基因疗法，成功使15名儿童得到显著改善，预计很快将成为FDA批准的第二个遗传病基因疗法。第一个获得FDA批准基因疗法是Spark Therapeutics 的Luxturna，2017年12月被FDA批准用于治疗 RPE65 基因突变导致的先天性黑蒙症。一名患有1型脊髓性肌萎缩症的孩子在过去的一年中，Sarepta Therapeutics 公司的的实验性基因疗法也帮助了四个出生时患有杜氏肌营养不良症（DMD）的男孩获得肌肉力量，经过治疗后他们可以更容易地爬楼梯。基因治疗在越来越多的遗传病上取得了令人欣慰的疗效，越来越多的基因治疗临床试验正在进行，我们甚至可以乐观地预测，人类彻底攻克遗传病，就在不久的将来。参考内容：https://www.sciencemag.org/news/2019/05/boys-rare-muscle-disease-are-breathing-their-own-thanks-gene-therapyhttps://www.sciencemag.org/news/2017/11/gene-therapy-s-new-hope-neuron-targeting-virus-saving-infant-liveshttps://musculardystrophynews.com/2019/04/03/dmd-gene-therapy-showing-very-encouraging-results-at-9-months-in-phase-1-2-study-sarepta-reports/   3、NEJM重磅：“泡泡男孩”有救了，慢病毒基因疗法显奇效，治愈8名重症联合免疫缺陷病婴儿 1971年9月21日，一个名叫大卫·菲利浦·威特（David Phillip Vetter）男孩出生了，不幸的是，他患有一种及其罕见的基因缺陷疾病——重症联合免疫缺陷病（简称SCID），从出生那一刻起, 他就生活在一个无菌透明的塑料隔离罩中，因此大卫也被称为“泡泡男孩”（Bubble Boy）。1984年2月22日，与病魔和孤独斗争了12年半的大卫享受着生命的尊严与自由，静静地离开了人世。离世前，大卫的母亲终于摸到了他，第一次也是最后一次。2001年，大卫的故事被改编成了电影《泡泡男孩》，由杰克·吉伦哈尔饰演。重症联合免疫缺陷病（SCID），是一种非常罕见但又非常严重的遗传病，发病率仅10万分之一。患有SCID的人，体内没有任何免疫系统, 因此没有任何抵御细菌、病毒的能力。对患者来说, 外界充满着致命的威胁，甚至连母亲一个充满疼爱的吻或者拥抱, 都可能会给他带来可怕的后果。大部分患有“重症联合免疫缺陷病”的新生儿都在出生后不久夭折了。唯一的治疗方法就是进行骨髓移植手术，然而，只有不到20%的患者满足骨髓移植条件。SCID-X1，是SCID中最常见的一个亚型，由 IL2RG 基因突变造成。2019年4月18日，四大医学期刊之首的新英格兰医学期刊（NEJM）在线发表了一项来自美国St. Jude儿童研究医院的最新研究，通过慢病毒基因疗法联合低剂量白消安成功治疗了8名患有SCID-X1遗传病的婴儿。  此次基因治疗临床试验中的8名SCID患者，均是非常严重的SCID患者，大多经历了骨髓移植失败，并产生了严重的感染，生命垂危。研究人员使用慢病毒包装正常的IL2RG 基因，然后用该慢病毒感染患者的骨髓干细胞，再将这一用慢病毒改造后骨髓干细胞输回患者体内。慢病毒，是一种从HIV-1型病毒改造而来的病毒载体，在基因递送、细胞治疗中有着广泛应用，已经获批上市的CAR-T细胞疗法，即使用慢病毒改造T细胞的策略。接受该基因疗法的8位婴儿患者，平均跟踪16.4个月没有发现严重副作用，7位患者的CD3+、CD4+、NK细胞三、四个月后正常，第8位患者也在追加一个剂量细胞疗法后恢复正常。这一疗法使用前也只需低剂量的化疗药物白消安处理。白消安（Busulfan），属双甲基磺酸酯类双功能烷化剂，为细胞周期非特异性药物。进入人体后磺酸酯基团的环状结构打开，通过与细胞DNA内的鸟嘌呤起烷化作用而破坏DNA的结构与功能。主要治疗慢性粒细胞白血病及真性红细胞增多症、骨髓纤维化等。治疗SCID-X1的这一基因疗法，由野马生物（Mustang Bio）研发，由于NEJM报道的这一突破性临床试验进展，野马生物的股票今天暴涨超过200%。野马生物成立于2015年3月13日，是一家临床级生物制药公司，专注于开发和商业化新型癌症免疫治疗产品，旨在利用患者自身免疫系统的功能来消除癌细胞。 参考信息：https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1815408?query=featured_home    4.张锋公司使用CRISPR基因编辑成功治愈先天性失明，FDA已批准其临床试验 先天性黑蒙症，是发生最早、最严重的遗传性视网膜病变, 出生时或出生后一年内双眼视锥细胞功能完全丧失，导致婴幼儿先天性盲。是导致儿童先天性盲的主要疾病（占10%-20%）。多呈常染色体隐性遗传，目前已发现有多个基因突变导致的不同类型先天性黑蒙症。2019年1月23日，Editas Medicine公司（创始人为张锋）的Morgan L. Maeder等人在顶级医学期刊 Nature Medicine 杂志发表题为：Development of a gene-editing approach to restore vision loss in Leber congenital amaurosis type 10 的研究论文。该研究使用Editas Medicine公司开发的编号为EDIT-101的CRISPR/Cas9基因疗法，该疗法巧妙地去除由CEP290基因中的IVS26突变产生的异常剪接供体，从而恢复正常的CEP290基因表达，成功恢复了Leber先天性黑蒙症10型的视力。这一成果也表明基于CRISPR的基因编辑疗法在治疗遗传疾病方面的可行性。 Leber先天性黑蒙10型（LCA10）是一种常染色体隐性遗传病，由CEP290基因中的双等位基因功能丧失突变引起。通常出现在婴儿早期，患者表现出严重的视锥营养不良，而且视力低下，甚至完全丧失。由CEP290基因编码的蛋白质定位于连接纤毛的光感受器，并且是外部区段再生和光转导所必需的。最常见的LCA10突变位点是IVS26，位于内含子26内的腺嘌呤至鸟嘌呤点突变，其突变产生新的剪接供体位点，导致转录提前终止。2017年12月10日，FDA批准了Spark公司AAV基因疗法，通过AAV病毒载体，将正确的RPE65基因递送到视网膜细胞，从而治疗Leber先天性黑蒙2型，该疗法售价高达85万美元/年。但目前还没有针对Leber先天性黑蒙10型的治疗方法被批准，因为CEP290基因的编码序列长达7.5kb，远超AAV病毒的包装能力（4.7kb），无法通过AAV递送正确编码的CEP290基因的方式来治疗。为克服这一局限，Editas Medicine开发了一种特异于CEP290 IVS26突变的基因编辑策略，使用AAV5载体通过视网膜下注射将saCas9和CEP290特异性gRNA递送至感光细胞，通过双gRNA分别靶向突变内含子区域的上下游，直接将突变内含子区域整体删除或倒位，从而恢复CEP290基因的正常表达。 Editas Medicine开发的这一方法，巧妙的避免了AAV病毒包装能力有限的局限，也为这一类遗传病的治疗带来了新的思路。这也是Editas Medicine公司继Daviad Liu使用CRISPR基因编辑技术恢复人类遗传性耳聋小鼠模型听力后，在CRISPR基因治疗遗传病领域的又一重磅突破。据了解，2018年12月1日，美国FDA已经接受Editas Medicine公司为EDIT-101递交的IND申请，允许该公司开展使用CRISPR基因编辑手段治疗Leber先天性黑朦10型患者（LCA10）的临床试验。EDIT-101有望成为世界上第一款在人体内使用的CRISPR疗法。论文链接：https://www.nature.com/articles/s41591-018-0327-9   5、Patisiran，一种RNAi治疗药，用于治疗遗传性甲状腺素转移性淀粉样变性病遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性是一种常染色体显性遗传，多系统，进行性，危及生命的疾病，由编码转甲状腺素蛋白（TTR）（又称前白蛋白）的基因突变引起。肝脏是循环四聚体转甲状腺素蛋白的主要来源。在遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性中，突变型和野生型转甲状腺素蛋白沉积在周围神经和心脏，肾脏和胃肠道中，形式为淀粉样蛋白，导致多发性神经病和心肌病。神经病变会导致严重的感觉运动障碍，恶化自主神经受累导致低血压，腹泻，阳痿和膀胱紊乱。心脏表现包括心力衰竭，心律失常，体位性低血压或严重传导障碍引起的猝死。神经病变发病后存活2至15年，但心肌病患者仅存在2至5年。 目前遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性的治疗选择是有限的，包括原位肝移植和转甲状腺素蛋白四聚体稳定剂（tafamidis或diflunisal）。然而，许多接受这些方法治疗的患者继续有疾病进展。 RNA干扰(RNA interference, RNAi)是指在进化过程中高度保守的、由双链RNA(double-stranded RNA，dsRNA)诱发的、同源mRNA高效特异性降解的现象。Patisiran（作用在转甲状腺素蛋白mRNA的非翻译区域），一种肝脏定向研究RNAi治疗剂，利用RNAi靶向来减少突变体和野生型转甲状腺素蛋白的产生。之前，在健康志愿者和遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性患者中，使用patisiran给药可观察到剂量依赖性的循环转甲状腺素蛋白水平降低。此外，patisiran已显示出可能阻止该疾病。 在这项3期试验中，研究人员随机分配遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性患者，多发性神经病变，比例为2：1，每3周接受静脉注射patrisran（0.3 mg / kg体重）或安慰剂。共有225名患者接受了随机分组（148名患者为patisiran组，77名患者为安慰剂组）。在该试验中，patisiran改善了遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性的多种临床表现。 原文链接：https://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa1716153https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMe1805499   6、Inotersen治疗遗传性甲状腺素运动蛋白淀粉样变性病编码转甲状腺素蛋白（TTR）的基因中的突变引起罕见的系统性疾病，即遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性。由这些突变导致的单一氨基酸变化使四聚体转甲状腺素蛋白复合物不稳定，导致单体聚聚集不溶性细胞外淀粉样沉积物。多器官系统中淀粉样沉积物的累积导致进行性外周多发性神经病，心肌病，肾病和胃肠道功能障碍。症状发作时未经治疗的平均预期寿命为3至15年。心肌病的存在与预后较差有关。患者通常死于营养不良和恶病质，肾功能衰竭，心脏病和猝死。 肝脏是系统性转甲状腺素蛋白的主要来源。肝移植历来是遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性的标准治疗方法，但移植后野生型转甲状腺素蛋白淀粉样蛋白的持续沉积可能会限制其有效性。虽然目前有一些治疗方法可用 - 如tafamidis（Vyndaqel）和diflunisal，能够稳定转运四联体转甲状腺素蛋白并延缓疾病进展的分子 - 其他治疗方法可能具有价值。 Inotersen（以前称为IONIS-TTRRx / ISIS 420915）是转甲状腺素蛋白的肝产生的2'-O-甲氧基乙基修饰的反义寡核苷酸抑制剂。在健康志愿者中，inotersen显示出剂量依赖性和持续降低的循环转甲状腺素水平。 研究人员进行了一项随机，双盲，安慰剂对照的3期试验（NEURO-TTR），以确定患者inotersen治疗的有效性和安全性。患者以2：1的比例随机分配，每周皮下注射inotersen（300 mg）或安慰剂。总共172名患者（112名inotersen组和60名安慰剂组）接受了至少一剂试验方案，139名（81％）完成了干预期。Inotersen改善了遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性患者的神经系统疾病和生活质量。通过增强监测来控制血小板减少症和肾小球肾炎。 原文链接：https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1716793?query=featured_homehttps://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMe1805499    7.β地中海贫血患者的基因治疗包括β-地中海贫血和镰状细胞病在内的β血红蛋白病是全球最流行的单基因疾病之一。β地中海贫血是由HBB珠蛋白基因中的200多个突变引起的，它编码最常见的成人血红蛋白β亚基，HbA的形式【1】。这些突变或者消除（β0）或者减少（β+）β-珠蛋白合成，导致细胞内高铁血色原沉淀，无效的红细胞生成，慢性溶血和严重的贫血【2,3】。在这种疾病最严重的临床形式中，患者需要长期红细胞输注才能生存和预防严重并发症【4】。遗传变异型βE（HBB：c.79G→A）与任何β0基因突变导致βE/β0基因型，这是一种严重程度不等的疾病，全世界大约一半的输血依赖性β地中海贫血病例是由上述原因引起的。 β-地中海贫血的唯一潜在治愈选择是异基因造血细胞移植，但由于移植排斥，移植物抗宿主病和其他治疗相关毒性作用的风险。因此，目前的β-地中海贫血患者的护理标准包括终身的，常规的红细胞输注和铁螯合【9】。尽管输血相关铁毒性和病毒感染导致严重并发症的风险仍然存在因此，基因治疗正在被评估为β地中海贫血患者的新选择【12-15】。 慢病毒载体能够将复杂的遗传结构转移到静止的造血干细胞中【16】。在建立β-珠蛋白慢病毒载体成功校正了小鼠β地中海贫血和镰状细胞病模型后，Leboulch等研究组开始了一项人类临床研究，使用慢病毒载体进行β血红蛋白病的离体基因治疗（称为LG001研究）【19,20】，随后进行了其他研究【12-15】。Leboulch等研究组使用HPV569载体转移延伸的β-珠蛋白基因结构【18】，包括片段的人β-珠蛋白基因座编码区，导入从β-地中海贫血患者获得的造血干细胞中，并将基因修饰的细胞移植回患者体内【21,22】。载体编码的βA-T87Q-珠蛋白被改造成具有强烈抑制镰状细胞病患者中镰状血红蛋白聚合的单个氨基酸替代形式（T87Q），并且还允许在体内精确量化载体衍生的治疗性珠蛋白表达【23】，具有严重βE/β0基因型的患者在持续βA-T87Q-珠蛋白表达的情况下安全停止输注超过6年【13,20 】。 在这里，Leboulch等研究组报告了两个伴随1/2期临床研究的中期结果，这些研究使用LentiGlobin BB305载体评估基因治疗对β地中海贫血的安全性和有效性【13,24】，与之前的HPV569载体相似。在国际HGB-204（Northstar）的研究中，18名患者接受了BB305转导的自体造血干细胞的输注，随访范围从15到38个月不等。第二项研究HGB-205在巴黎的一个地点进行，治疗3例镰状细胞病和4例β地中海贫血患者【25】，随访范围从20个月至3年以上。Leboulch等研究组报告了迄今为止在这两项研究中接受治疗的所有22名β地中海贫血患者的结果。 Leboulch等研究组发现，输注基因修饰细胞后，中位数为26个月（范围15至42），13名非β0/β0基因型患者中的所有患者都停止接受红细胞输血; HbAT87Q的水平范围为3.4至10.0克/分升，总血红蛋白水平介于8.2至13.7克/分升。在血红蛋白水平接近正常范围的评估患者中，纠正了红细胞生成的生物学标记。9例β0/β0基因型或IVS1-110突变两个拷贝的患者，年平均输血量减少73％，3例患者中止输注红细胞。与自体干细胞移植相关的治疗相关不良事件是典型的。未观察到与载体整合相关的克隆优势。 用BB305载体转导的自体CD34 +细胞的基因治疗减少或消除了对22名患有严重β地中海贫血的患者长期红细胞输血的需要，而没有与药物产品相关的严重不良事件。 （由Bluebird Bio等人资助; HGB-204和HGB-205 ClinicalTrials.gov编号，NCT01745120和NCT02151526。） 原文链接：http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1705342?query=featured_homehttp://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMe1802169 参考文章：1.Piel FB. 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尊敬的患者及家属： 您好！ 亨廷顿舞蹈病（以下简称“HD”）是一类主要表现为运动功能障碍、精神症状和进行性痴呆的神经退行性疾病。浙二吴志英教授团队长期致力于HD的诊断与治疗，已建立了一个多学科的专业化诊疗团队。吴教授团队在10年间已收治超过400例的HD患者，同时对这些患者进行长期随访，有丰富的经验。   为促进HD患者与医生之间的联系与互动，进一步解决患者及家属在面对疾病变化时出现的困惑，本团队将于2019年5月17日（周五下午）举办“亨廷顿舞蹈病医患交流会”。会议邀请院内相关专家进行主题讲座。届时有面对面的专家提问机会，希望大家积极参与。   活动时间： 2019年5月17日（周五）14:00-17:00 活动地点： 浙二国际保健楼16层1601室   活动流程： 14:00-14:10 吴志英教授致辞 14:15-14:40 HD的临床与诊治                    主讲人：李红蕾医师 14:45-15:15 HD的康复训练                    主讲人：曹茜女士                             （风信子关爱） 15:20-15:50 HD的精神症状和心理支持                    主讲人：郜彬医师 15:55-16:25 HD的家庭护理                    主讲人：包营晓护士     浙二神经内科、吴志英教授团队 2019年5月7日

北京天坛医院

风信子亨廷顿舞蹈症关爱中心2018年度审计报告

 风信子关爱和北京的康复专业机构合作，目前正在在北京开展亨廷顿舞蹈症康复营，希望在专业康复师的帮助下，通过指导患者们、安全地进行运动锻炼，帮助患者进行科学的运动康复，改善患者日常生活自理能力，降低由疾病导致的意外受伤残疾和死亡的风险！ 康复营地点：北京时间：正在进行中.具体地点：北京市西城区赵登禹路135号，我们的家园康复中心 报名方式：联系负责人 曹茜15982091701 微信 clareid 

  2019年国际亨廷顿舞蹈症（HD）治疗学在美国棕榈泉举办，这是HD科研和药物研发领域最大的年度聚会。 Uniqure药企         第一位讲者是来自Uniqure的Paulina Konstantinova，他们正在开发一种降低亨廷顿的基因疗法。     Uniqure的疗法依赖一种叫做腺相关病毒（AAV）的微小无害病毒，这个病毒携带指令、可以帮助目标细胞降低亨廷顿蛋白的水平。     用于降低亨廷顿蛋白的这种Uniqure病毒的正式名称是“AMT-130”。因为这些病毒不能自己进入大脑，所以需要用非常细的针将它们注射到大脑组织中。     Uniqure计划针对早期HD患者进行临床试验。Uniqure已经在细胞和六种不同的HD动物模型中测试了他们的病毒。Konstantinova描述了猪HD模型的实验。在猪这样的大型动物身上工作是很重要的，它们的大脑比老鼠更接近人类自己的大脑。     病毒疗法的一个优点，注射一次的疗效能持续很长时间。Uniqure的数据显示，给猪注射一次AMT-130药物，一年后猪大脑中的亨廷顿蛋白还在继续降低。这种病毒也能降低了大脑深处中易受HD损伤的重要区域的亨廷顿蛋白水平。在大脑纹状体中，突变亨廷顿蛋白的降低率大于70%。     Uniqure也展示了Uniqure在识别“生物标记物”方面的一些尝试，以及可以用来测量亨廷顿降低对大脑的影响的实验。     令人兴奋的是，单次注射6个月后，HD猪脊髓液中亨廷顿蛋白的水平降低了25%-70%。这表明，在治疗过的动物（希望是人）中，亨廷顿蛋白的减少可以在不采集脑组织样本的情况下进行监测。Uniqure发现他们的亨廷顿蛋白降低分子会在大脑细胞间扩散，这可以解释为什么一次注射病毒就会导致在大脑内如此广泛的分布。     上个月，美国药物监管机构FDA批准了Uniqure药物AMT-130的首次人体试验，希望能够在2019年上半年开始。   Voyager药企         来自Voyager Theraputics的Dinah Sah，他们也正在开发一种利用AAV传送指令的降低亨廷顿疗法，这种疗法可以教会目标脑细胞如何降低亨廷顿水平。药物的名字叫VY-HTT01。     Voyager和Uniqure开发的病毒装备有非常细微的差异，但这两种病毒最终都会导致目标细胞中亨廷顿蛋白的减少。有趣的是，Voyager计划将他们的药物注射到大脑丘脑—丘脑这个区域受HD的影响和纹状体相比要更小，但与大脑其他区域有着紧密的联系，因此可能能够更广泛地传播病毒。     我们期待Voyager下一步在大脑袋的HD动物模型中的表现。   基因编辑工具         工欲善其事，必先利其器。Bev Davison研究亨廷顿降低疗法的时间长达20年。她的实验室发表了第一个在老鼠大脑中降低亨廷顿蛋白的实验。最近，Davison的实验室一直在研究基因组编辑工具，包括CRISPR/CAS9，CRISPR/CAS9可以让研究人员能够真正修改DNA。     他们正在开发一些工具，让CRISPR/CAS9能够选择性地消除突变的HD基因，不再去打扰正常的HD基因。我们以前在HDbuzz上讨论过这种方法。Davison的实验室正在开发出新的CRISPR/CAS9工具，这些工具不需要实际切割DNA来降低亨廷顿蛋白的水平。     如果它有效的话，这可能比传统的方法要安全得多。这些新工具不仅可以降低细胞中的亨廷顿蛋白，也不需要切割DNA，而且能够选择性地降低突变亨廷顿蛋白的含量。他们现在正在研究一种新技术，这种技术可以让Crispr/CAS9保持短期活跃。最好还是让这些基因剪刀只在需要的时候被打开。   PTC药企         今天的最后一位讲者是来自PTC药企的Anu Bhattacharya，她描述了一种完全不同的降低亨廷顿蛋白的方法。     PTC的方法依赖于“小分子”药物，这些药物是口服药丸，可以针对特定的基因。他们正在研究包括HD在内的多种疾病类型。这个方法与我们今天之前听到的方法截然不同。     如果它起作用，PTC的方法能够依靠一粒简单的药丸来降低整个大脑的亨廷顿蛋白水平。Bhattacharya解释说，PTC的药物通过选择性地标记、降解亨廷顿蛋白信使起作用。     在细胞中，PTC的药物能有效地降低亨廷顿蛋白的水平。当老鼠口服药物时，药物可以降低大脑中高达80%亨廷顿蛋白的水平。更详细的分析表明这种降低的效果在大脑中普遍出现。     PTC现在正在优化这些药物，以确保尽可能多药物能够进入大脑，并且可以降低亨廷顿蛋白的含量。随着这一过程的进行，PTC的目标是在明年开始人体试验。     小编的话   风信子关爱从2016年起就一直在关注大会的动向，今年机构负责人曹茜也感到非常激动、能有机会来到现场参会，让国际科研团队对中国HD社群更加了解。

  HD-COPE的第二次年度培训活动 于2019年2月21日-24日在美国纽约举办风信子关爱负责人曹茜代表亚洲地区的HD（亨廷顿舞蹈症）社群受邀参加培训  来自美国、加拿大、欧洲南美洲、非洲和亚洲的代表们齐聚一堂讨论怎么能够通过更好地贡献患者社群的经验来加快临床试验的设计、招募和进展 罗氏和Wave药企也参加了HD-COPE的活动来讨论他们正在筹备中的全球HD药物临床试验罗氏活动合影 关于HD-COPE HD-COPE 全称HD患者参与联盟（Huntington’s Disease Coalition for Patient Engagement ）是一个国际组织，目的是增加HD患者群体在全球临床试验中的话语权，为监管机构、行业和研究人员提供来自患者社区的经验和视角。旨在满足患者群体的需要，加快临床试验的招募、增加临床试验的保留率。风信子关爱受邀代表亚洲地区加入HD-COPE成为HD-COPE咨询委员会成员。 关于风信子关爱风信子关爱是一家致力于为亨廷顿舞蹈症患者提供支持的公益组织。 机构创始人来自亨廷顿舞蹈症家庭，机构旨在为亨廷顿舞蹈症患者和家属们提供支持和帮助、倡导积极健康的生活态度、改善患者生活质量。机构的使命是给患者带来可及的、可负担的治疗手段。