2024亨廷顿病治疗学大会01uniQure正在进行的AMT-1301/2期试验David Margolin分享的AMT-130是一种降低亨廷顿蛋白水平的基因疗法，需要通过脑部手术将药物输送到受亨廷顿舞蹈症影响的大脑深部区域。这种药物被包装在一种无害的病毒中，通过精心控制的手术注射到大脑的特定区域。这是一种一次性疗法，所以接受治疗的人只需要做一次手术，然后他们的亨廷顿蛋白水平应该会永久降低。这是令人兴奋的，因为这意味着如果这种药物有效，它可能是一种一劳永逸的方法。另一方面，如果结果不像我们所希望的那样奏效，那么就是个坏消息。正因为如此，uniQure在各种HD动物身上做了大量的安全测试，他们在人类身上的试验进行得很慢，以确保一切正常。UniQure正在美国和欧洲同时进行两项试验。两项试验都测试了高剂量和低剂量的药物，但只有美国的试验有安慰剂组——安慰剂组就是接受手术但不接收真正药物治疗的人。David正在总结这项试验将回答的最重要问题的结果: 这种药物是否安全且可耐受。这种药物似乎总体上是安全的，即使出现了副作用，也可以通过治疗加以控制。UniQue接下来探索了初步结果，探讨了这种药物是否对减缓HD的症状起到有益的作用。目前看起来还好，但也不好说，因为这项实验中，患者服用这种药物都比较短。由于参与试验的人数很少，现在下结论还为时过早。关键的信息是，服用该药的人并没有发生什么真正糟糕的事情。这是一件大事，因为这是第一个用于临床的HD基因疗法，我们几乎不知道像这样的一次性疗法如何对HD患者起作用。David表示，uniQure将在6月份发布更多数据更新。 02PTC-518二期临床试验的最新进展PTC公司的Amy-Lee Bredlau分享了PTC-518二期试验的最新进展，PTC-518是一种口服药物，来降低亨廷顿蛋白。PTC正在开发的治疗HD的口服药物被称为拼接调节剂; 这种方法可以降低亨廷顿蛋白的含量，通过对亨廷顿蛋白的复制信息进行靶向，并将信息分子发送到细胞的垃圾桶中，这样亨廷顿蛋白就不会产生了。在人体试验这种药物之前，PTC团队测试了该药物是否能降低亨廷顿舞蹈症不同的细胞模型，以及在HD模型的小鼠大脑中。他们发现血液和大脑中的亨廷顿蛋白水平较低——这很重要，因为让药物在大脑中起作用是非常难的。下一步是测试这种药物对人体是否安全，PTC正在进行PIVOT-HD试验来检验是否对人体安全。PTC是最早采用HD-ISS分级系统的公司之一，试验招募的患者是处于第二和第三阶段。参加试验的人服用了5毫克或10毫克的药物，而有些人只服用了安慰剂。这项研究正在北美、欧洲和澳大利亚进行。 我们现在看到的是33人参与试验的小群体中期数据。看起来PTC-518是相当安全的，并且NfL的水平没有显著变化——NfL是一种告诉我们大脑整体健康状况的生物标志物。他们发现亨廷顿蛋白水平在血液中以剂量依赖的方式降低——这意味着服用更多药物的人，亨廷顿蛋白也会随之降低得更多。没有数据显示降低是否发生在中枢神经系统，如大脑或浸泡大脑的液体，但我们希望PTC将在他们的下一个正式更新中分享更多信息，相信不会特别久。03来自罗氏公司的分享 接下来是三位科学家的两场演讲:来自罗氏公司的Peter McColgan、Jonas Dorn和Marcelo Boareto。 Peter首先从脑脊液(CSF)中的生物标志物开始，脑脊液是一种浸泡在大脑中的液体。在这种液体中发现的不同生物标记蛋白的水平可以为我们提供有关大脑健康不同方面的信息。彼得和罗氏公司的人正在研究他们在GENERATION-HD1临床试验中收集的脊髓液中的这些生物标志物，该试验因药物安全问题于2021年不幸停止。那个试验是测试药物Tominersen是否能降低HTT。接受低剂量Tominersen的人的亨廷顿蛋白降低水平较低，但NfL、YKL-40和其它大脑健康指标的水平持平。服用更多药物的人亨廷顿蛋白水平降低更多，但增加的NfL水平和大脑标志物表明存在大脑正在生病。 这些结果帮助罗氏公司决定了在他们目前正在进行的试验中（GENERATION-HD2）使用的剂量，希望参与试验者的亨廷顿蛋白水平得到良好的降低，但不会使脑细胞生病。GENERATION-HD2在世界各地的许多地点进行得很顺利，目前招募了超过50%。 数字生物标记，如测量手指敲击速度或形状绘制的APP，允许每天收集数据，而不仅仅是当有人去诊所进行测试时才收集。乔纳斯（Jonas）告诉我们，这些频繁的数字生物标志物测量可以给我们一个不同的画面，了解测试者的情况，以及他们的疾病进展如何受到药物的影响。在未来，该测量可能会使从更小的人群中提取相同数量的信息得以实现，也因此许多不同的试验可能会更快地被进行，治疗HD的步伐也会被加快。乔纳斯和他的团队正在将他们测量的数字生物标志物与其他传统测量方法(如脑成像)进行比较。他们看到了一些有希望的结果!数据表明，这些数字生物标志物对HD进展可进行有效的跟踪与统计。 马塞洛·博阿雷托讲述疾病自然史研究。这些研究并没有测试药物的效果，而是跟踪患有和不患有HD的人群，看看随着年龄的增长，这种疾病是如何发展的。这些研究帮助研究人员了解在HD临床试验中疾病轨迹的变化。我们对亨廷顿舞蹈症的正常病程了解得越多，我们就能更好地衡量一种药物是否改变了亨廷顿舞蹈症的进展，是否对亨廷顿舞蹈症患者有所帮助。从许多方面来看，没有服用药物的安慰剂组(GENERATION-HD1)患者最初看起来有所好转。但随后他们出现了恶化，就行我们从疾病自然史研究中所看到的历程一样——在患者中安慰剂效应可能很强! 现在罗氏已经分析了安慰剂效应，并将其与自然疾病进展进行比较，这些信息可以用于更好地设计未来的试验，以解释安慰剂效应。 04 SHIELD-HD自然史研究的最新进展来自CHDI基金会的Swati Sathe分享了来自SHIELD-HD的数据，这是一项由Triplet Therapeutics公司发起的自然发展研究。他们在研究身体不稳定性，但不幸的是公司倒闭了。这项研究是在HD患者开始出现症状之前观察他们，并对他们进行120周的跟踪调查。他们从参与这项研究的人身上收集了很多不同的样本，比如浸泡在大脑里的液体、血液和核磁共振成像。该研究的主要目的是了解CAG重复数如何随时间而变化，并通过收集的不同样本和进行的测试来跟踪HD的进展。它在5个不同国家的9个地点进行。在Triplet公司倒闭后，HD研究基金会CHDI基金会接管了这项研究，以确保这些宝贵的样本和迄今为止收集的所有数据不会被浪费，并可用于为未来的试验提供信息有所帮助。本研究也采用HD-ISS分级系统。将其纳入临床试验和自然发展研究将有助于研究人员更好地去区分以及靶向特定的疾病阶段，可以做到将药物与最受益的人群相匹配，从而有望更快地推动药物的发展。CHDI研究小组观察了在研究过程中哪些测量指标发生了变化，比如运动测试的分数、大脑脆弱区域的体积和其他指标。他们还将自己的数据与TRACK-HD等其他研究进行了比较。所有SHIELD-HD参与者产生的大量数据将告诉我们在药物试验期间，使用哪些测试和测量是最好的，因此也会有最好的机会检测治疗是否有效。本文来自HDbuzz翻译：风信子翻译组 赵昕润 校审编辑：曹茜免责声明：风信子专注介绍亨廷顿舞蹈症相关科研和药物研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表本机构立场，亦不代表本机构支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需治疗，请前往正规医院就诊。风信子关爱风信子亨廷顿舞蹈症关爱中心是一家致力于为亨廷顿舞蹈症患者提供支持的公益组织。机构创始人来自亨廷顿舞蹈症家庭，机构旨在为亨廷顿舞蹈症患者和家属们提供支持和帮助、倡导积极健康的生活态度、改善患者生活质量。机构的战略目标是结合社会资源，为全国亨廷顿舞蹈症患者群体发声、提供支持和帮助，改善医疗环境，提升患者及其家庭的生活质量。机构使命是在包容的社会环境下，给患者群体带来有尊严、有质量的生活。 支持我们的努力 扫码加入风信子月捐
