2021亨廷顿病治疗论坛于11月6日在广州成功举办，参与分享交流的专家讲者来自基础科研、转化研究、临床等领域，给大家带来了自己所在领域的HD研究的最新进展，这一篇聚焦于亨廷顿病干细胞治疗研究的三位专家的分享。

赖良学教授来自中科院广州生物医药与健康研究院，他分享的主题是基于Tet-on系统直接诱导干细胞在体内的神经元分化。 赖教授目前研究的方向是神经退行性疾病大动物模型和干细胞治疗，尤其是胚胎干细胞和诱导性多能干细胞（iPS）.

赖教授介绍，干细胞治疗临床应用的第一个挑战是，难以获得足够量的细胞进行移植。比如说像HD，移植首先需要拿到足够多的人类的功能性细胞，其次，需要足够多的细胞能在脑内活下来，另外，移植的细胞还有安全性的问题, 比如说致瘤性，在临床应用上有诸多挑战。

采用干细胞移植治疗神经退行性疾病的时候，首先要把iPS和胚胎细胞诱导成神经干细胞/神经元，但是目前常用的体外分化的神经细胞是远远不够的。赖教授认为可以通过体内分化干细胞，取代体外分化，这样可以提高转化细胞的存活率。 

在HD的干细胞移植治疗时，可通过四环素（Tet-on）(真核细胞基因调控)表达系统, 将输送到大脑里的干细胞在体内进行诱导分化。赖教授表示这套技术除了可以大量扩增解决细胞来源问题外，同时也可以通过增加BCL-XL蛋白抗体表达，对抗细胞凋亡过程。另外，还通过改良版的自杀基因调控方法，诱导没有分化的细胞进行自杀，解决致瘤性的风险。

 在小鼠试验中，经过转基因筛选的细胞，通过皮下和大脑注射四环素Tet-on系统，观察到了转化成功的运动神经元细胞和运动神经元前体细胞。

陈功教授来自暨南大学，他分享的主题是神经再生型基因疗法治疗亨廷顿舞蹈症，大脑修复是世纪性难题，陈教授的研究方向是再生神经元。

陈教授介绍了团队的大脑原位神经再生技术，把大脑内源性胶质细胞原位直接转化为神经元，利用单个的神经转录因子NeuroD1, 在老年痴呆症的小鼠的胶质细胞里表达后，将胶质基因关闭，将神经相关基因打开，从而直接将胶质细胞原为转化为神经元，新生的神经元有活跃的生长锥。

 陈教授介绍了这套技术的优势。在小鼠和猴子上，新生神经元有电生理功能，转化一年以后神经元依然存活；没有转化的胶质细胞可以分裂，自我再生；转化区域内血管得到修复；新生神经元整合到大脑环路之中。

陈教授接着介绍了神经再生型的基因疗法，运用基因疗法再生功能性神经元来治疗神经损伤和神经退行性疾病。在HD中，通过NeoroD1 和DLx2这两个转录因子，注射到小鼠大脑的纹状体，经过治疗的小鼠，80%以上的这些NeoroD1 和DLx2感染的胶质细胞，能够变成神经元，并且治疗后，小鼠大脑纹状体的萎缩及小鼠的运动症状得到了改善，寿命也得到了显著延长。

在老年HD小鼠（15个月）身上，神经元的转换效率也达到了50%左右。陈教授表示接下来非常期待能在灵长类的的HD大动物模型上进行试验。

Anne Rosser教授来自卡迪夫大学，她分享的主题是，亨廷顿病细胞治疗向临床转化的策略。Rosser教授目前的研究方向是在亨廷顿病细胞移植治疗，她的想法是采用细胞移植疗法来取代HD大量丢失的中棘神经元。

Rosser教授介绍，中棘神经元是大脑纹状体环路的一部分，维持纹状体正常工作。中棘神经元的退化会导致一系列的问题，不过可以通过将细胞植入大脑，对退化的细胞替代从而修复受损环路。Rosser教授表示这个方案面临的问题是，移植的细胞在多大程度上可以实现损伤细胞的替换和环路的修复。

Rosser教授首先介绍了人类胎脑中棘神经元。研究证据表明，人类胎脑的中棘神经元，可以重新连接神经环路，但是人类胎脑细胞很难得到，临床应用上采用干细胞来源的中棘神经元可能更加现实。比如从人类胚胎干细胞中诱导生成的中棘神经元在修复神经环路和细胞替代疗法方面非常有潜力。

2021亨廷顿病治疗论坛由中国亨廷顿协作网和风信子亨廷顿舞蹈症关爱中心联合主办。

编辑：曹茜   风信子亨廷顿舞蹈症关爱中心

科学指导：裴中教授  中山大学附属第一医院