2021亨廷顿病治疗论坛于11月6日在广州成功举办，参与分享交流的专家讲者来自基础科研、转化研究、临床等领域，给大家带来了自己所在领域的HD研究的最新进展，这一篇聚焦于亨廷顿病临床前治疗的四位专家的分享。

郭兴教授来自南京医科大学，他分享的主题是线粒体质量控制与亨廷顿病之间的关系，研究的疾病机制包括线粒体功能障碍\基因转录异常，基于突变的亨廷顿蛋白会影响到线粒体的功能障碍，他的研究目标是线粒体是否能作为治疗亨廷顿病的靶点。

线粒体的分裂主要是受到Drp1（一种GTP酶）的控制，近期研究显示突变的亨廷顿蛋白会激活Drp1活性，导致线粒体分裂和片段化，从而引发线粒体功能障碍。

因此郭教授团队筛选了一种小分子多肽P10，发现能够明显干扰Drp1和亨廷顿蛋白的相互作用，并且能够改善线粒体的片段化。在小鼠模型中进一步证实P10可以改善线粒体功能。此外，神经退行性疾病中，线粒体自噬活性升高，会导致线粒体数量下降和神经元的死亡，从而导致疾病的发生。、

郭教授团队也发现突变亨廷顿蛋白和线粒体结合后，会通过募集VCP蛋白增强线粒体的自噬。通过对突变亨廷顿蛋白序列和VCP蛋白序列的分析，郭教授团队设计了干扰这两个蛋白的小分子多肽HV3，在小鼠模型中，HV3可以减少线粒体自噬和增加线粒体数量，并改善小鼠的运动症状。

由于小鼠模型和人脑的差别很大，郭教授最近也在联合南京医科大学的刘妍教授团队，通过利用病人的iPS(诱导性多能干细胞), 来构建大脑纹状体的类器官，为药物筛选提供更多帮助。

付清玲教授来自中山大学附属第一医院，她分享的主题是亨廷顿病及神经变性疾病的外泌体治疗，付教授表示ASO（反义寡核苷酸）类的药物一般需要鞘内注射等，给药方式都比较困难，因此应用有一定的局限性。

付教授解释说，细胞的内体会产生的一个多囊泡体，多囊泡和细胞膜融合后会释放一个小泡，就是外泌体。外泌体作为药物载体，可以用来搭载mRNA、miRNA、蛋白等等，从而实现治疗的目的。外泌体作为药物载体的优势在于生物相容性好、可以穿透血脑屏障，付教授团队建立了大规模自动化制备外泌体的技术。

基于BDNF是亨廷顿病的重要治疗靶点，付教授团队通过外泌体包装BDNF，发现BDNF-外泌体在HD模型中可以显著改善运动障碍。

付教授强调说，外泌体可以经鼻给药，达到与静脉给药相似的治疗效果。例如在脊髓外伤模型中，经鼻给药后，发现外泌体可以进入动物的脑部和脊髓，改善运动功能。付教授表示希望未来能够进行临床试验，造福患者。

闫森教授来自暨南大学，她分享的主题是HD基因敲入猪模型及治疗。闫森教授表示，研究一个疾病十分重要的一个工具就是动物疾病模型，好的动物疾病模型对疾病的致病机制、药物的开发和治疗研究都是意义重大的。

闫森教授解释，小鼠模型不能很好地模拟神经退行性疾病中神经细胞的死亡，因此需要以猪为突破口来进行神经退行性疾病的研究，和常见的试验小鼠的大脑相比，猪/猴子动物模型的大脑跟人类更类似。

2008年，李晓江教授、李世华教授和赖良学教授建立了世界上第一个转基因HD猪模型，猪模型出现了HD症状并且在猪模型中发现了细胞凋亡现象。

因此，闫森教授团队利用Crispr/Cas9基因编辑技术，成功建立了有HD症状的HD猪模型。建立好模型之后，下一步是如何利用HD猪模型进行治疗研究。

团队利用基因治疗方法来治疗HD猪模型，通过使用Crispr/Cas9基因编辑技术来移除突变HTT，定点注射到猪的大脑的纹状体，发现mHTT出现了明显降低，猪模型的运动症状也出现了改善。

Nicole Deglon教授来自瑞士洛桑大学，她分享的主题是基因工程时代的神经退行性疾病的治疗。在过去的几年里，Deglon教授实验室利用基因工程技术为包括HD在内的中枢神经系统疾病制定了靶向策略。

Deglon教授团队利用Crispr/Cas9基因编辑技术证明了亨廷顿病基因编辑治疗的潜力，在前期研究中，发现可以阻断了亨廷顿蛋白的合成，降低了75%的亨廷顿蛋白沉积。

最近，团队开发了第二代编辑平台以提高体内效率，降低脱靶效应，通过更好地靶向受HD影响的区域，优化体内的传送。现在Deglon教授团队开始使用这个优化的平台来制定治疗策略。

2021亨廷顿病治疗论坛由中国亨廷顿协作网和风信子亨廷顿舞蹈症关爱中心联合主办。

编辑：曹茜   风信子亨廷顿舞蹈症关爱中心

科学指导：裴中教授  中山大学附属第一医院