2021亨廷顿病治疗论坛于11月6日在广州成功举办，参与分享交流的专家讲者来自基础科研、转化研究、临床等领域，给大家带来了自己所在领域的HD研究的最新进展，这一篇聚焦于亨廷顿病治疗靶点研究的三位专家的分享。

顾正龙教授来自复旦大学，他的分享主题是线粒体DNA突变与疾病，他介绍了线粒体DNA突变在各种疾病中的重要作用，包括线粒体疾病、自闭症等儿童疾病以及年龄相关疾病和衰老。 

顾教授表示，受到核基因组、线粒体基因组和环境等因素的影响，线粒体DNA体细胞突变缓慢增加，增加到一定阶段会导致线粒体功能缓慢衰退，从而进一步影响到免疫、表观遗传、基因组稳定和干细胞再生，引起疾病。

顾教授实验室发明了STAMP(Sequencing by Targeted Amplification using Multiplex Probes)) 、一种线粒体DNA测序新方法，可以进行单细胞水平的线粒体DNA测序，并在HD等疾病的患者人群中进行了应用。

顾正龙教授实验室也关注研究线粒体DNA突变的后果和机制，正在探索怎么消除或者减缓线粒体DNA突变，包括健康生活方式、增加线粒体自噬和减低突变率，用于疾病的预防与治疗。

目前主要研究问题之一是线粒体DNA突变和健康衰老、环境以及各种疾病的关联。在HD这个领域，可以通过观察HD疾病进展过程中单细胞的线粒体突变，预测疾病的发生与发展，希望研究结果能够帮助精确地预测HD的疾病发病时间。

陈浩然教授来自香港中文大学，他分享的主题是亨廷顿病中CAG重复序列异常扩增RNA引发的DNA损伤.

亨廷顿病是多聚谷氨酰胺疾病，陈教授首先先讨论了多聚谷氨酰胺病的扩展机制，多聚谷氨酰胺疾病会形成聚合物，然后它把更多的蛋白质加入聚合物中，从而引发下游的毒性效应。

陈教授表示DNA损伤反应是在包括HD的各种疾病中导致细胞凋亡的主要途径之一，大家都知道亨廷顿蛋白可以抑制DNA修复过程，导致细胞死亡。陈教授发现，仅仅通过表达CAG异常扩增的RNA就可以诱导DNA损伤，并且激活下游的细胞死亡途径。

通过这一基本机理的研究，陈教授进一步发现了一个小分子化合物随后命名为DB213。在细胞和小鼠活体实验中发现，经过DB213治疗后所有的DNA损伤都修复到了正常水平，并且可以改善HD小鼠的运动症状。

陈熹教授来自南京大学，他分享的主题是体内自组装SiRNA在HD领域的应用，陈教授表示小核酸药物SiRNA能够对任意基因进行调控，应用潜力很大，但是药物研发的很大一个困难在于缺乏安全高效的递送系统，因为RNA会被人体内细胞外环境富含的RNA酶很快降解掉。

陈教授团队在2008年发现小RNA可以在血清里稳定存在，并通过外泌体在体内循环。因此外泌体被认为可以解决小RNA药物体内递送的问题。

陈教授表示，经过设计及合成特殊的外泌体质粒，可以将动物本身肝脏当成生物反应器，用于体内自行生产组装外泌体，释放到血液循环，外泌体通过血液循环输送到需要治疗的神经系统。对HD来说，就可以穿过血脑屏障达到大脑纹状体进行治疗。

陈教授表示外泌体siRNA体内自组装系统技术的优点是便捷安全可靠，无毒副作用。

陈熹教授团队也进一步研究了靶向突变亨廷顿基因的体内自组装siRNA, 在小鼠模型中使用上面的技术把药物输送到大脑纹状体和皮层，降低了大脑特别是脑深部结构的HTT基因的表达，改善了小鼠的运动症状。陈熹教授表示团队下一步将会考虑和企业进行合作，做临床前的药物研发。

大会部分线下讲者合影

2021亨廷顿病治疗论坛由中国亨廷顿协作网和风信子亨廷顿舞蹈症关爱中心联合主办。

编辑：曹茜   风信子亨廷顿舞蹈症关爱中心

科学指导：裴中教授  中山大学附属第一医院