画重点：2019年开始人类患者临床实验，一次性给药

Voyager Therapeutics是一家临床基因治疗公司，专注于开发严重神经系统疾病的治疗方法，在欧洲基因和细胞治疗学会（ESGCT）大会上公布了针对亨廷顿舞蹈症的VY-HTT01基因疗法数据。

VY-HTT01使用一种靶向壳核和丘脑的新型传递模式，它显著降低了亨廷顿蛋白在成年非人类灵长类的大脑深层组织(尾状核、壳核和丘脑)和外层(皮质)的基因表达。靶向壳核和丘脑可以利用更广泛的皮层神经通路，让VY-HTT01有潜力通过一次性治疗以解决与亨廷顿病相关认知和行为障碍。

通过对多个组织穿刺和用激光显微切割捕获的神经元进行稳定性定量分析，结果显示VY-HTT01治疗让HTT的信使RNA (mRNA)在尾状核中减少68%，在壳核中减少67%，在丘脑中减少73%，在皮质神经元中减少32%。

该公司的首席科学官Dinah Sah博士表示:“令我们感到兴奋的是，我们最新优化的药物有效降低亨廷顿舞蹈症致病基因表达。于亨廷顿舞蹈症而言，靶向壳核和丘脑显著抑制了在大脑深部组织和皮层的亨廷顿蛋白，从而可能解决最显著的症状。大型动物数据支持我们在2019年开始人体实验。“

亨廷顿舞蹈症是一种致命的遗传性神经变性疾病，可导致运动、认知和行为功能的逐渐衰退。这种疾病由HTT基因的遗传突变引起，这种突变导致了细胞内细胞素-腺嘌呤-鸟嘌呤(CAG)的过度重复，导致大脑皮层和纹状体(壳核和尾状核)的细胞内亨廷顿蛋白过度累计和神经元细胞死亡。

在亨廷顿病中，纹状体的早期和显著萎缩会导致纹状体和皮质之间的神经元连接丧失。相比之下，丘脑及其与皮层的广泛神经连接基本上保持完整。

Voyager Therapeutics公司的VY-HTT01基因疗法由一种AAV1病毒载体和专有转基因组成，这些转基因利用RNA干扰途径，选择性地降低HTT mRNA的水平。一次性给药直接将VY-HTT01传送到大脑的过程可能会减慢或终止这种致命疾病的发展。亨廷顿病的小鼠模型的临床研究表明，AAV基因治疗靶向消除HTT mRNA的安全性和有效性。

在今年的ESGCT大会上，Voyager公司展示了在成年非人类灵长类动物中，用药后5周内、HTT mRNA显著降低的结果，使用了MRI-导引的手术来传递VY-HTT01、靶向大脑壳核和丘脑的新型传递模式。除了壳核，针对丘脑的神经通路比单独传递给壳核更广泛。

联合注入壳核和丘脑有可能解决与亨廷顿舞蹈症相关的认知和运动功能问题。在成年的非人类灵长类动物中，VY-HTT01的新型给药模式能安全有效抑制纹状体和皮质神经元的HTT，而后者对疾病的进展至关重要。

Voyager公司对大脑纹状体和皮层的HTT mRNA抑制进行了分析，包括对多个组织穿刺(每只动物30个)和通过激光微解剖捕获的皮质神经元进行定量测量(每只动物有16个样本900个神经元)。联合注入VY-HTT01到壳核、丘脑，HTT mRNA在尾状核中减少68%，在壳核中减少67%，在丘脑中减少73%。从通过激光捕获皮质神经元中的组织测量水平看,平均降低了32%。

在非人类灵长类动物中，VY-HTT01在用药5周后耐受良好，并且没有出现临床病理学上与基因治疗相关的变化，在与临床症状相关的用药也没有不良的组织病理学发现。

VY-HTT01的进一步临床研究还在进行中，宁计划在2019年开始试验性新药(IND)申请。该次大会的相关数据均可在Voyager Therapeutics公司官网www.voyagertherapeutics.com查阅。

Voyager Therapeutics是一家临床阶段的基因治疗公司，专注于开发严重神经疾病的治疗方法。Voyager致力于通过载体工程和优化、制造、加药和递送技术的创新和投资，推进AAV基因治疗领域，总部位于美国马萨诸塞州的剑桥市。

本文由风信子关爱志愿者陈铭熙翻译