6月底，PTC 药企分享了HD临床试验PIVOT-HD的最新研究数据，该研究在测试通过药物PTC-518降低亨廷顿蛋白来作为治疗HD的方法。

PTC治疗亨廷顿舞蹈症的方法是基于亨廷顿舞蹈症遗传学的基础。一种叫做亨廷顿蛋白的基因会扩增，产生一种被认为会损害脑细胞的超长蛋白质。数十家制药和生物技术公司正在研究减少这种有缺陷的长亨廷顿蛋白数量的疗法，这种方法被称为降低亨廷顿蛋白疗法。PTC是正在进行该领域临床试验的公司之一。

大多数正在开发的降低亨廷顿蛋白的药物都是针对基因和蛋白质之间的“中间人”，一种被称为RNA的遗传信使。PTC的药物PTC-518采取了一个复杂的剪切-粘贴的策略，让“中间人”出现停止的标识。细胞的机制看到了停止标识，做出不再继续制造蛋白质的决定。

这种类型的药物被称为拼接调节剂，这种方法的一个主要好处是它可以口服。根据动物实验的数据，我们知道口服PTC-518可以到达大脑和身体的许多部位，而不需要脊椎注射或脑部手术等开刀手术。PTC-518的目标不仅是已经扩展的亨廷顿蛋白，同时也包含常规形式的亨廷顿蛋白，因此在使用这种药物治疗后，两种形式的蛋白都会降低。

让我们先回顾一下PIVOT-HD这个临床试验。这项为期约3个月的试验计划涉及到美国、加拿大、欧洲和澳大利亚的约160名参与者。参与者将口服几种不同剂量的安慰剂或PTC-518 (5mg或10mg)，并前往研究地点进行与安全性、副作用、血液中亨廷顿蛋白水平等的相关评估，以及与他们的运动、情绪和思维能力相关的测试。完成研究的人可以选择参加“开放扩展研究”项目，参与者都可以收到PTC-518，并继续定期接收研究随访。

这项试验的一个独特之处在于，它是为有很早期症状的HD患者设计的，甚至可能在他们出现运动症状或日常能力发生重大变化之前就开始进行干预。但在中途，PTC宣布了一些变化。他们决定扩大研究范围，将有可测量的运动症状和日常工作早期困难的很早期的患者纳入研究范围。此外，他们将药物试验期从3个月延长到12个月。

由于这一延长，在获得美国联邦药物管理局的批准方面随之延迟，因此美国暂停了试验的招募，但在其它地方仍然按计划在继续进行。

在PTC分享这些试验变化的同时，他们宣布他们将在2023年上半年分享研究的前三个月部分数据。

今年6月底，PTC发表了一份声明，分享了他们迄今为止在PIVOT-HD试验中的发现。这一阶段的一个重要发现是，接受PTC-518治疗的患者体内的亨廷顿蛋白水平被降低了，而接受更高剂量药物治疗的患者体内的亨廷顿蛋白水平被降低得更多。

这是一个积极的消息，因为它表明对亨廷顿蛋白水平的影响是存在剂量依赖的，即你给的药越多，效果就越好，所以这将对指导未来的剂量策略带来很大的益助，如果后续的临床试验阶段需要进行调整的话。

该试验测量了参与者血液样本中遗传信息和亨廷顿蛋白分子本身的水平。这两种方法之间有很好的一致性，这也是我们所期望看到的，基于药物如何针对遗传信息起作用，所以这是一个令人鼓舞的发现。

对于用于治疗脑部疾病的口服药物来说，一个常见的担忧是，这些分子很难从血液中进入中枢神经系统。

在研究数据中，PTC测量了血液和脊髓液中的药物水平，表明PTC-518确实进入了大脑周围的脊髓液。血液和脊髓液中的药物达到了平衡相当的水平，这是一个好消息，尽管这并不能告诉我们药物是否能够到达对HD至关重要的大脑区域，比如PTC希望靶向的纹状体。

诺华公司的VIBRANT-HD临床试验曾经测试了一种类似PTC-518的药物branaplam，研究因为药物的严重副作用而被停止，在此之后，每个人都非常渴望了解PIVOT-HD试验药物在安全性方面的表现。

PTC从这项小型研究中提供的数据目前令人鼓舞，数据表明实验过程中没有发生与治疗相关的严重不良事件，试验参与者所经历的任何轻微副作用(例如头痛)在治疗组和安慰剂组中都是相同的水平，这表明它们与药物本身无关。

大脑健康的另一个指标是一种叫做NfL的蛋白质的水平。当大脑生病时，NfL的水平会增加，并且有充分的证据表明，随着疾病的发展，HD患者的NfL水平会随着时间的推移而增加。PTC测量了试验参与者脊髓液中NfL的水平，发现与安慰剂相比，接受每剂量药物治疗的人的NfL水平都有小幅下降。

这是一个好消息，因为其他降低亨廷顿蛋白的试验实际上已经看到了NfL水平的飙升或增加。然而，这些数据是相当多变的，而且只是来自于短期的治疗，所以在更多的人接受更长时间的治疗之前，还不清楚这种下降会有多显著。

 PTC提供的数据总体上令人鼓舞，且表明该药物似乎能够降低亨廷顿蛋白水平，副作用最小。值得注意的是，这项试验目前规模很小——在这次特别的更新中，总共只有22人的数据被报道。在一个更大的队列研究中，这些发现如何被改变还有待观察。我们还不知道观察到的亨廷顿蛋白降低是否会导致患者的症状的缓解。

PTC在这次的分享中表示，他们将使用此次提供的数据向FDA提出申请，要求在之前暂停的美国站点重新开始试验招募。他们现在也将继续在他们的欧洲网站进行招募。 我们也将随时关注后续进展。