亨廷顿舞蹈病（HD）是一种罕见的遗传性神经系统退行性疾病，常引起认知、行为和运动障碍。基因沉默疗法很有前途，但是预防可能比恢复更有效。需要多种治疗策略，特别是对于已经显示出纹状体变性的患者。在HD患者中，纹状体中神经元的退化尤其严重。纹状体喹啉酸病变动物模型表明，HD中发生的纹状体中型多棘神经元的大量损失可触发进行性的皮质投射神经元变性。源自神经节突起（胚胎时期发育为纹状体的区域）的同种异体移植可以替代啮齿动物和非人类灵长类喹啉酸病变模型中丢失的纹状体神经元，部分恢复额叶-纹状体连接和纹状体与输出核团的连接，促进认知功能和运动功能的恢复。

近期发表在Movement disorders上的一项研究，报道了HD多中心脑移植团队（MIG-HD）进行的多中心II期随机对照临床试验，评估了人类胚胎细胞纹状体内移植在早期HD患者治疗中的安全性和有效性。该研究总结了主要的研究结果和在试验过程中获得的主要经验教训。还确定了可能影响移植成功与否的因素，以供将来的临床试验参考。

该研究纳入的患者主要为早期HD患者（基因确诊、HD病程＞1年，UHDRS总运动评分TMS＞5分，总功能评分TFC＞9分）。该临床试验为延迟起始治疗的多中心II期随机对照临床试验，即经过12个月的磨合期后，在第12个月将患者随机分为治疗组（M13/14）或对照组，对照组在20个月后（M33/34）进行移植治疗。主要结局是随机分配后20个月（M32）两组之间的TMS。次要结果包括临床，影像学和电生理检查结果，以及在整个研究期间（M0-M52）无论移植时间如何，移植前和移植后TMS的斜率比较。

1.人口学数据：

本研究共纳入66名患者，54名参与随机分配，最后45名患者接受移植治疗（治疗组，24名双侧和2名单侧移植；对照组17名双侧和2名单侧移植）。两组患者在第12月随机分配时的人口学基线数据方面无显著的统计学差异，除了治疗组患者病程更长。治疗组平均随访时间为56.9个月，对照组平均随访时间为60个月。

表1：人口学基线数据

2.安全性：

在整个研究的12年期间，在54名参与随机化的患者的M0-M52期间共观察到287次不良事件，其中91%与操作过程无关，9%与操作过程相关（免疫抑制治疗或移植）。27次为严重不良事件，其中17次被认为与操作过程无关：1次自杀，2次自杀企图，3次骨折，1次交通意外，1次急性发热，2次胃肠道障碍，1次肺栓塞和6次因为精神障碍的入院治疗；另外10次严重不良事件与操作有关：1次颅内积脓，3次硬膜下血肿（2例需要手术引流），1次壳核血肿引起的偏瘫和失语，1次癫痫发作，2次移植排斥和3次颅内囊肿。由于进行性颅内高压，这些患者中有1名存在移植物内囊肿，需要对移植物中异常的脉络丛进行烧灼。此后，与手术前相比，该患者在临床上和纹状体代谢方面（囊肿旁）均有所改善。在此之后，改良了手术和术后程序，以防止此后的57例移植物中的进一步血肿，显着改善该并发症的发生。在40%(18/43)的患者中检测到HLA抗体。抗体出现与临床结局未见明显的相关性。

3.有效性：

在治疗组移植20个月时（M32），在校正M12基线的TMS评分后，对照组和治疗组的TMS无显著差异。在校正其他混杂因素后，两组TMS仍无差异。在移植前后，TMS评分增加的斜率未发生显著改变。治疗组和对照组患者在的纹状体代谢（FDG PET） 在M12-M32期间均无显著差异。对10项表征患者模式和11项程序特征的参数进行了探索性分析，以确定潜在的影响移植结局的因素。纵向线性混合模型中的相互作用分析检测到2种预测移植后TMS急剧下降的因素，移植异位（相互作用项-0.29；95％CI，-0.58至-0.002；P = 0.049）以及每侧注射通道数量更高（相互作用项为-0.25；95％CI，-0.51至0.047；P = 0.067；图2B，C）。表2：M12-M32治疗组和对照组的主要结局指标和次要结局指标比较

在该试验中未发现临床益处。这可能与移植排斥有关。移植异位和每侧移植注射的通道数量可预测移植的不良结局。手术过程调整可以大大提高手术安全性。

AC Bachoud‐Lévi，et al. Human Fetal Cell Therapy in Huntington’s Disease: A Randomized, Multicenter, Phase II Trial. Mov Disord. 2020;35(8):1323-1335.

翻译：顾孝静
设计编辑：曹蓓
审校：商慧芳

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