亨廷顿舞蹈症(HD)基因编辑技术哪家强?
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发布时间: 2016-11-07

 

 

 

 

 

 

最近基因组编辑技术(基因沉默)正在成为治疗包括亨廷顿舞蹈症在内的遗传疾病的大热门。那么,这些新的研究领域最近又有哪些令人激动的消息呢?

 

         ASO,锌指 和 CRISPR:同一个目标,不同的手段

 

ASO,锌指 和CRISP这三种基因编辑技术的目标都是希望减少细胞中的亨廷廷蛋白,但是采取的手段都各不相同。 一些亨廷顿舞蹈症基因沉默疗法是针对DNA中的HD基因,而另一些是针对mRNA(信使)中的HD基因。

 

这三个技术中,ASO出现得最早,也是最早用于临床试验的。大家可能也都知道,ASO药物正在进行临床试验的第一个阶段,也就是评估药物的安全性。ASO采用的方法是让细胞杀死信使mRNA(携带DNA 的指令来制造蛋白质)。在接受治疗的细胞中,ASO一直跟着教唆制造有害亨廷廷蛋白的mRNA(信使),让细胞射杀这些mRNA(信使),停止有害亨廷廷蛋白的生产。

 

但是,ASO疗法依然是一个“治标不治本”的疗法,因为造成HD的元凶(就是DNA中的突变HD基因),依然还在逍遥法外。DNA中依然会有基因突变,这意味ASO的治疗虽然有效,但需要终生进行治疗,才能一直抑制细胞中的有害蛋白。

 

而像锌指和CRISPR/Cas9这些新基因组编辑技术,让科学家们可以针对导致HD的元凶来解决问题,也就是针对 DNA本身。科学家们使用这些技术,可以瞄准DNA中的特定区域,再大展身手。

 

这其中包括充当细胞的红绿灯。当细胞读取到突变的HD基因的时候,合适的基因组编辑工具可以停止这个过程,告诉它们不要在突变HD基因那里工作。这样一来,突变mRNA或蛋白的制造就会永远停止。

 

另外一项最近很被看好的基因组编辑工具是CRISPR/Cas9。这个技术的灵感来源于一些细菌,细菌使用CRISPR/Cas9,允许细胞把外来的DNA插入到它们自身的DNA。非常聪明的科学家们从细菌那里借用这些工具、并重新设计、允许科学家们可以进行精确的基因编辑。

 

理论上也好,实践上也好,CRISPR技术可以被用来切割的特定的DNA序列、所以细胞无法解读该基因。CRISPR也可以用来改变DNA序列,甚至,在理论上,CRISPR可以修复HD突变。 而瞄准突变HD基因,这都会确保突变的mRNA及突变的亨廷廷蛋白都会不再出现,不会再造成任何危害。

 

                                      安全第一!

 

大家可能都在想为什么我们还没有在临床中使用这些技术呢?这是因为药物开发需要很多的准备工作,以确保药物是安全和有效的。

 

首先,科学家们需要找出方法来把这些药物送到大脑中损伤最严重的地方。这是很有挑战的,因为我们的大脑特别擅长把可能有害的东西据之门外,不幸的是,对于药物,大脑也有相同的策略。 如果通过口服药物或者血液传递,在药物到达大脑之前,我们的身体就会把他们分解完,就算药物到达了大脑,也会失去所有的效用。

 

因为ASO出现的最早,科学家有更多的时间来解决这个问题,虽然目前解决方案仍不完善。在临床试验中,ASOS被注入患者大脑的脑脊液。这虽然有效的,但显然比口服药物要更复杂。

 

CRISPR和锌指这些基因组编辑工具的治疗方案要更复杂。因为这些工具实际上是蛋白质,很难被完整无缺地送到细胞里。

 

为了解决这个问题,研究人员使用无害的病毒,来搭上DNA指令的顺风车:诱导细胞使用制造蛋白质的相同机制,来在细胞内制造基因组编辑工具,基本上是把细胞转化为自己的药物工厂!

 

 另一个风险是,CRISPR和其他基因组编辑工具对DNA的修改是永久性的。这不同于ASO,ASO最终会从脑中清除掉,这意味一旦停止治疗, ASO的影响会随着时间的推移消失。

 

这听起来好像是一件好事!如果我们可以用一个疗程就治愈HD,这样不是特别省事吗?然而,永久性删除HD基因和减少亨廷廷蛋白可能会导致的长期影响依然不确定。永久地删除HD基因可能会导致一些严重的健康问题,我们需要花更多的时间来研究这些。

 

锌指和CRISPR治疗这些基因组编辑技术需要更多的时间去成熟起来,才能成为治疗亨廷顿舞蹈症的可行疗法,然而,我们也没有理由变得气馁,事实上我们认为,当前研究最精彩的部分是,目前有更多的开发HD疗法的尝试。即使有一个尝试没有成功,我们也在稳步发展,开发新的治疗方法。

 

最近两个制药公司—Sangamo生物科学和Shire制药公司联手,希望尽力加快发展HD的锌指疗法,虽然药物开发将需要一段较长的时间。我们认为,到目前为止取得的进展让我们很兴奋!

 

基因入门小知识

 

你应该还记得,以前的生物课上学过的关于DNA的知识。为了组建一个人(比如说你),DNA提供了一套详细的说明书!你身体的每个细胞都像一个建筑工地,你的DNA就是写满了指令的蓝图,指导细胞如何将小砖块-氨基酸,转化为功能强大的蛋白质,形成你的个人特色,并确保你的身体正常工作。

 

在你体内的每一个细胞里,DNA被储存和保护在一个称为原子核的地方,打个比方就是,建筑师把非常珍贵的大楼蓝图锁在办公室里。

 

在一个真正的建筑工地里,如果大家都要跑到建筑师的办公室里去看建筑的蓝图的话,这样是很耗费时间的,也会耽误工程进度。这些过程和我们细胞的运转也是类似的。

 

为了避免这个问题,细胞会复制一份指令、用于制造蛋白质。复制的指令被称为**信使RNA**,或** mRNA**,它是从原来的DNA复制过来,再被送到细胞,用来制造更多的蛋白质。

 

可以说我们的DNA是原版的蓝图,而mRNA是复制的蓝图,被工程师交付给工地工作人员来进行工程。大家可能会觉得这些说法有些乱,但你需要知道的是制造一个蛋白质有三个步骤:DNA -> mRNA ->蛋白质。

原文来自HDbuzz.net,由风信子关爱翻译、编辑。