亨廷顿病（Huntington’s disease, HD）是一种进展性的神经系统变性疾病，不幸的是，目前针对该病的治疗均为对症治疗，尚无疗法可以阻断疾病的进展。然而，目前世界上许多的科学家都在为攻克这一疾病努力着，希望能早日找到治愈这一疾病的有效疗法。最近发表在Movement Disorder上的一篇文章综述了HD目前的治疗手段，以及目前正在实验室探索阶段、将来可能使患者获益的治疗手段。本周为大家带来的是该综述中总结的完成3期临床试验或近期获批的药物以及正在进行早期临床试验的静脉使用药物。
1. 完成3期临床试验或近期获批的药物
01
Latrepirdine
Latrepirdine，商品名Dimebon，原本是一种抗组胺制剂，在HD动物模型中发现该药可以抑制大脑内细胞死亡，并改善认知功能。然而，虽然在2期临床试验中该药物取得了一些结果，但是在3期大样本量随机双盲临床试验中，该药物并未能有效改善患者的认知功能和运动功能，因此该药物用于临床治疗HD还需更多的探索。
02
丁苯那嗪（Tetrabenazine）
丁苯那嗪（Tetrabenazine），是一种囊泡2型单胺转运体抑制剂，可抑制多巴胺的转运，有控制HD病人舞蹈症状的作用，是美国FDA第一个批准的用于治疗HD的药物。然而，尽管丁苯那嗪对HD病人的舞蹈症状和不自主运动有较好的疗效，但该药物对严重的致残性的运动症状和认知功能改善的疗效甚微。并且它还可引起一些副作用，包括：帕金森综合征、抑郁、嗜睡甚至自杀。因此，新一代的此类药物-氘代丁苯那嗪，近期在美国也被允许用于治疗HD，氘原子可以改变丁苯那嗪在体内的代谢，使其半衰期更长，治疗曲线下面积月更大。因此氘代丁苯那嗪可以减少患者的服药次数，以及减轻副作用。此外，另一种此类药物-Valbenazine，最近被批准用于治疗迟发型运动障碍，并且可能对HD的舞蹈症状有一定的作用，它可以一天只服用一次，并且药物毒性更低。
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2. 静脉药物
01
PBT
PBT，一种金属蛋白，结构上与氯碘羟喹相关。亨廷顿研习小组获得的2期临床试验结果显示其可能对认知功能有一定的改善作用，但该改善作用仅局限于认知量表的轨迹测试B，而对其他认知测试无改善。并且由于在动物模型中发现该药物可能引起亚急性视神经脊髓炎的副作用，因此该药物的进一步研究未进行。
02
Pridopidine
Pridopidine，一种中枢多巴胺能稳定剂，原本是一种研究用于帕金森病的药物，但动物实验表明，其可能对HD有一定的疗效。目前已进行了两项大型安慰剂对照随机双盲2期临床试验(Mermai HD和HART)。两项试验均未达到预期的主要终点指标。最新的临床试验着眼于Pridopidine的长期疗效，但目前尚未进行。
03
Laquinimod
Laquinimod，一种调控慢性炎症的药物，原本用于多发性硬化。但慢性炎症和小胶质细胞激活被认为与HD的发病相关，因此有研究认为可通过Laquinimod调控慢性炎症，从而改善HD的症状。关于此药物的一项2期临床试验(LEGATO-HD)正在进行中。
04
SEMA4D单克隆抗体
SEMA4D单克隆抗体：轴突导向因子4D (SEMA4D)是一种跨膜信号分子，调节神经炎症和变性通路中的一些环节，包括胶质细胞激活和转移、神经元分化和凋亡等。阻滞SEMA4D可以减轻神经炎症，增加神经元生长和增强少突胶质细胞成熟。SEMA4D的单克隆抗体在治疗多发性硬化的1期临床试验中获得了较好的安全性结果。在HD的动物模型中发现，SEMA4D单克隆抗体可以减少大脑萎缩、改善认知功能和改善焦虑情绪。目前该药物正在进行针对HD的2期试验(SIGNAL)。
05
磷酸二酯酶10A（PDE10A）抑制剂
磷酸二酯酶10A（PDE10A）抑制剂:PDE10A调节环磷酸腺苷（cAMP）的合成，cAMP在调节皮质基底节环路和维持突触可塑性中具有重要作用。cAMP信号通路异常被发现与HD的发病相关。有趣的是，PDE10A在纹状体的中型多棘神经元中高表达，而HD患者的中型多棘神经元受损显著。在动物模型中发现，PDE10A抑制剂可以改善运动功能、减少纹状体萎缩，以及增加脑来源的神经营养因子。但PDE10A抑制剂（PF-02545920）已经完成了1项小型的单中心的为期1个月的2期临床试验和1项大型的多中心的2期临床试验(AMARYLLIS)，但均未达到主要的观察终点指标（总运动功能评分），其他的数据分析正在进行中。
06
BN82451
BN82451： BN82451被认为可以通过阻断钠离子通道、抗氧化和线粒体保护功能而保护神经元。动物模型中发现BN82451可减少HD小鼠的脑萎缩、改善运动功能和延长生存期。因此，BN82451被认为既有对症治疗作用，又有疾病修饰作用。关于BN82451的2期试验正在进行中。
07
半胱胺
半胱胺，一种谷氨酰胺转移酶（TGA）抑制剂，最近被研究用于治疗HD。在HD患者的大脑皮质和壳核中TGA升高，并且与HTT异常聚集蛋白共定位。一项在法国进行的临床试验(CYST-HD)表明，在亚组病人中，半胱胺可能改善患者的运动功能评分，并且与舞蹈症状相独立。研究结果需要进一步的验证。
08
Selisistat
Selisistat，一种SIRT1抑制剂。临床前期的动物试验表明Selisistat可以延长生存期和行为，但其具体机制不明。在1项小型的1期临床试验中，证实了该要的安全性和耐受性。在另一项150名患者，为期3个月的研究发现，Selisistat可降低血浆中突变HTT蛋白的水平。还需进一步的研究。
09
AFQ056
AFQ056，是一种代谢型谷氨酸受体-5抑制剂，一项小型的短期临床试验表明该药物不能减轻舞蹈症状，但患者对指动作改善，还需进一步研究。
10
SRX246
SRX246：是一种血管加压素受体1a激动剂，一项纳入100例HD患者的小型临床试验观察该药物对HD患者易激惹和攻击性行为的安全性和耐受性，该试验正在进行。
下次将为大家带来HD的细胞疗法和基因疗法的新进展。
参考文献：
Kieburtz K,et al. Huntington's disease: Current and future therapeutic prospects.
Mov Disord. 2018 Jul;33(7):1033-1041. doi: 10.1002/mds.27363.
编辑：顾孝静 华西商教授团队
华西商教授团队
