亨廷顿病 治疗学大会
大家早上好！这是在棕榈泉举办的CHDI会议的第三天，会议的主题是降低亨廷顿蛋白（HTT) 的临床转化，有很多研究人员和公司都对这个主题非常感兴趣！
亨廷顿蛋白降低的临床试验
01
一个有前景的新治疗方案
阿纳斯塔西娅·赫沃罗娃（Anastasia Khvorova）来自自马萨诸塞大学医学院，她分享了如何使用一种叫做RNAi的技术来降低HTT(亨廷顿蛋白)。与ASOs类似，RNAi疗法以HTT的信息为靶点，而不是DNA或蛋白质，作用是破坏中间步骤、阻止蛋白质的产生。
为了测试RNAi靶向HTT治疗对疾病的影响，赫沃罗娃的团队首先分析了在小鼠模型中的影响。第一步是测量治疗在大脑中的扩散范围—也得到了非常有利的结果！在治疗后，他们发现在大脑的许多区域的HTT显著降低。
这项研究针对的是正常和突变的HTT，但他们也正研究只针对突变的HTT的方法。通过对RNAi分子进行一些巧妙的调整，她的团队能够使他们的治疗只对突变HTT的信息有选择性，因此只有这种蛋白质会被降低。
然而，需要注意的是，这只适用于约35%的患者，因为这些人的HD基因序列中有一个叫做SNP（读作snip）的微小差异。这让RNAi治疗能够去选择突变HTT。
接下来，他们想看看他们的RNAi治疗在更大的动物模型中是如何工作的，所以他们从老鼠转移到了绵羊。利用绵羊，他们测试了各种给药方法，发现它们可以注射到大脑或脑脊液中并产生相同的效果。
在绵羊之后，赫沃罗娃的团队开始研究猴子模型，再次发现RNAi治疗在整个大脑和脊髓中扩散得相当好，药物在这些区域存留了相当长的时间，因此不需要非常频繁的治疗。在这些猴子的早期安全性研究中，这种疗法在测试的剂量下看起来是安全的。
令人兴奋的消息是，在猴子的早期研究中，HTT显著降低。没有发现其他基因的水平出现变化，这意味着试验观察到的脱靶概率或副作用似乎是比较小的。尽管如此，寻找其他基因的微小变化还是很重要，团队正在进行这项工作，以确保没有差异，并确认这种疗法的安全性。
赫沃罗娃的团队和CHDI基金会都认为这项技术是非常有前景的。它可以用来调节大脑中其他蛋白质的水平。他们关注的一件事是成本。他们正在努力降低成本，希望能够提供给所有的HD患者。我们很期待更多关于这项有希望的研究走向临床治疗的进展！
02
来自uniQure公司的报告
UniQure用一种叫做AMT-130的治疗方法来降低HTT，目前正在进行初期人类临床试验来确定这种治疗的安全性。
AMT-130是一种希望通过一次性注射到大脑、来降低HTT的药物。他们正在评估生物标记物，来衡量这种治疗对改善HD疾病进展的是不是有效。
当观察一个猪模型时，他们发现在长达两年的时间内，药物都能在脑脊液中被检测出。在猴子模型中，当猴子被牺牲的时候，他们发现药物存留时间长达6个月。
与其他研究一样, uniQure想知道这种治疗是否在大脑中有很好的扩散，从而了解它可能在哪些区域起作用。在治疗12个月后的猪模型中，他们分析了来自大脑不同区域的组织，以观察他们的治疗在降低HTT方面效果如何。
他们发现，在受HD影响最严重的脑区，突变的HTT出现了显著降低，且降低幅度最大。
uniQure还观察了用AMT-130治疗HD猪模型后，脑脊液中突变HTT水平，但在这个特殊的实验中，脑脊液中的HTT水平与中发现的HTT水平无关。uniQure的科学家们对使用磁共振波谱（MRS）这一非侵入性的方法来观察大脑，看在治疗后大脑的不同区域是否发现了代谢物这种化学物质的任何变化。
03
罗氏的Tommy
最后一位讲者是斯科特·肖贝尔（Scott Schobel），他分享了罗氏试验的一些新的初步结果。这些结果来自于有症状的HD患者的15个月的延长期开放试验（OLE）试验，我们在解读这些数据时应该谨慎一点，因为这些是非常早期的数据，但是看到这些发现还是挺兴奋的。
罗氏给正在研发的药物RG6042换了一个新名字，叫tominersen，并且以后也会一直用这个名字。
有一些患者参与了药物最初的安全性试验，他们也继续参加了开放标签延长试验，这意味着在安全性试验结束后，他们会继续接受治疗，我们今天将看到的数据是自安全性研究结束以来科学家们发现的。
这种疗法没有选择性，它旨在降低正常和突变的HTT蛋白水平。罗氏公司及其合作者多年来一直致力于研究不同的动物模型，以确定亨廷顿蛋白的水平需要有多大的降幅，以及如何通过观察脑脊液来测量蛋白质的降幅。
两年前在CHDI会议上，UCL的Sarah Tabrizi发表了安全性研究的第一个研究结果。在短短的两年内，我们在HTT降低方面就已经取得了巨大的进步！
从安全性研究来看，tominersen可以剂量依赖性地降低HTT蛋白水平。这意味着，在接受治疗的患者中，接受更多剂量的患者体内的蛋白质降幅更大。
开放标签扩展测试了两种给药策略-受试者每月给药或者每两个月给药。这种试验设计对于确定患者需要服用tominersen的频率至关重要。
他们发现，即使每两个月接受一次治疗的小组，也能观察到HTT蛋白的明显降低。这两个病人组的大部分人都完成了这项扩展研究-我们都感谢这些病人对试验的参与！
综合考虑罗氏检测的指标，数据表明tominersen应该每两个月治疗一次而不是每个月治疗。因为他们发现较不频繁的给药对降低HTT有效，所以他们修改了临床3期试验的策略，减少给药次数到每16周给药一次，对患者来说负担更少！
目前认为神经丝（NfL）是一种可以用于监测疾病进展的HD生物标记物，追踪神经丝的水平可能有助于了解治疗的有效性，罗氏正在继续研究临床试验中的神经丝水平。他们发现，NFL水平在初期有上升，但随着时间的推移出现下降，甚至在15个月试验结束的时候出现持平。
罗氏有兴趣进一步了解NfL生物标记物，并正在研究HTT和NfL的潜在生物学联系。罗氏公司正在进行更多的临床工作，希望能继续跟HD研究社群对这个药物的疗效有更多的分享。
今年的大会到此为止，希望你喜欢我们的报道！敬请期待明年的大会报道！
本文来自HDbuzz
翻译: 风信子翻译组 曹茜
风信子关爱
风信子亨廷顿舞蹈症关爱中心是一家致力于为亨廷顿舞蹈症患者提供支持的公益组织。机构创始人来自亨廷顿舞蹈症家庭，机构旨在为亨廷顿舞蹈症患者和家属们提供支持和帮助、倡导积极健康的生活态度、改善患者生活质量。
机构的战略目标是结合社会资源，为全国亨廷顿舞蹈症患者群体发声、提供支持和帮助，改善医疗环境，提升患者及其家庭的生活质量。机构使命是在包容的社会环境下，给患者群体带来有尊严、有质量的生活。
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